碳青霉烯類抗菌藥的比較

1、碳青霉烯類抗菌藥物的比較,黃琳瑯,,化學結(jié)構(gòu),其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。,,與β-內(nèi)酰胺類的區(qū)別：在青霉素類化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代替,2 ,3 位以雙鍵結(jié)合（二氫吡

2、咯環(huán)較雜環(huán)穩(wěn)定，耐β-內(nèi)酰胺酶）6 位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象（空間位阻增大，耐β-內(nèi)酰胺酶）C-3：是碳青霉烯類抗生素最重要的化學結(jié)構(gòu)修飾部位，其氨基與抗綠膿桿菌活性相關(guān)，但其穩(wěn)定性、神經(jīng)毒性和腎毒性與其堿性強弱正相關(guān)。（氨基酸較氨基取代堿性降低，穩(wěn)定性提高）C-6位上反式羥乙基側(cè)鏈，β-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫吡咯環(huán)并在一起：耐β-內(nèi)酰胺酶，C-4 位上有β-甲基：耐腎脫氫肽酶(DHP-1) 的結(jié)構(gòu)，增加對DHP-1穩(wěn)定性且抗革蘭陰性菌的

3、活性也有增強。（亞胺培南、帕尼培南無）親脂性基團與堿性基團：親脂性基團--抑制革蘭陽性菌的活性堿性基團—抗革蘭陰性菌活性。（G-,G+菌的平衡）,化學結(jié)構(gòu),作用機制,抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。,,抗菌活性,抗菌譜：覆蓋革蘭陽性、

4、陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌，其最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近。但對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。,,根據(jù)抗菌活性特點碳青霉烯類抗生素分為三類,藥代動力學,亞胺培南易被腎脫氫肽酶（DHP-1）水解而失效，需與DHP-1抑制劑西司他丁1:1聯(lián)合應用，阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝同時可消除腎毒性。帕尼培南對DHP-1的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨使用時相當比例經(jīng)腎近曲小管的

5、有機陰離子運輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導致腎小管壞死。故需與倍他米隆合用，競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減低帕尼培南的腎毒性。美羅培南、厄他培南、比阿培南對DHP-1均穩(wěn)定，可單獨使用。,,,碳青霉烯類抗生素的藥代動力學參數(shù),抗生素后效應（PAE）,時間依賴性、抗菌活性持續(xù)時間較長的抗生素。對G+和G-菌均有較明顯的抗生素后效應（postantibiotic effects，PAE）。 P

6、AE的存在提示，當血藥濃度低于MIC時，細菌生長仍持續(xù)受到抑制，故在臨床設計給藥方案時，可適當延長給藥間隔，而不降低療效。每天給藥2～3次即可滿足中重度感染的需要。,碳青霉烯類抗生素主要被使用于以下3類患者：,重癥感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細胞減少的發(fā)熱患者，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)超廣譜β

7、內(nèi)酰胺酶 （ESBLs）菌株、產(chǎn)頭孢菌素酶 （AmpC）菌株或同時產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第3、4 代頭孢菌素及復方制劑療效不理想的細菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。,碳青霉烯類的抗菌活性比較,碳青霉烯類抗菌活性比較,比阿培南為近年來上市的碳青霉烯類，比阿培南對革蘭陽性菌的活性不如亞胺培南，但優(yōu)于美羅培南；對革蘭陰性菌的活性不如美羅培南，而優(yōu)于亞胺培南；抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南和美羅培南強。,碳青霉烯類主要品

8、種比較,不良反應,主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應以及血液學方面的嗜酸性細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白試驗陽性，轉(zhuǎn)氨酶升高，血膽紅素或堿性磷酸酶升高，但一般能為患者所耐受?？蓪е缕ふ睢W、發(fā)熱、休克等過敏反應，因此過敏體質(zhì)者應慎用。較嚴重的不良反應是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識障礙等。超劑量應用時此類藥物易誘發(fā)神經(jīng)毒性，發(fā)生率約為0.01 %-3

9、 %，其中亞胺培南發(fā)生率較高，而美羅培南、厄他培南和比阿培南發(fā)生率較低，故亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。,,注意事項,2015年衛(wèi)生部制定的抗菌藥物臨床應用指導原則中提到碳青霉烯類抗生素的注意事項如下：⑴ 禁用于對本類藥物及其配伍成分過敏的患者。 ⑵ 本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預防用藥。⑶ 本類藥物所致的嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神

10、經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應用本類藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應。⑷ 腎功能不全者及老年患者應用本類藥物時應根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。,,小結(jié),幾種碳青霉烯類抗生素各自有其優(yōu)缺點：亞胺培南-西司他?。褐饕秉c是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。美羅培南：抗革蘭陰性菌的活性增強，更好的耐受性。美羅培南、帕尼培南-倍他米?。嚎赏高^血腦屏障，可用于腦膜炎的治療。厄他培南：半衰期最長，每次1 g，