糖尿病與分子生物學(xué)

1、糖尿病與分子生物學(xué),石 巖,相關(guān)分子生物學(xué)理論基礎(chǔ),遺傳病,基因病,染色體?。?.54%）,單基因?。?.5%）,多基因?。?8.0%）,,,,,,,,,指生殖細(xì)胞或受精卵的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變或畸變所引起的疾病。,,多基因病是一種異質(zhì)性疾病，是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而形成的一種特殊生命過程，伴組織器官形態(tài)、代謝和功能的改變。其中遺傳因素即致病基因在決定該病中所起的作用的大小稱為遺傳率。遺傳率高達(dá)70~80%者遺傳基礎(chǔ)在決定發(fā)病上起

2、著重要作用，而環(huán)境因素的影響較??；遺傳率只占30~40%或以下的疾病，則表明環(huán)境因素有重要作用，而遺傳因素作用不顯著；也有的環(huán)境因素與遺傳因素都很重要，即遺傳因素提供了產(chǎn)生疾病的必要遺傳背景而環(huán)境因素促使疾病表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀和體征。,,,遺傳因素,環(huán)境因素,染色體病,苯酮尿癥,半乳糖血癥,G6PD缺乏癥,哮喘、精神分裂癥,糖尿?。ㄉ倌晷停?冠心病,消化性潰瘍,強(qiáng)性傳染病,維C缺乏癥,物理、機(jī)械、化學(xué)因素?fù)p傷,唇裂腭裂強(qiáng)直性脊椎炎高血

3、壓病,結(jié)核病,2型糖尿病相關(guān)基因,1.胰島素基因,1.1胰島素分子上的某一個氨基酸被代替，而此氨基酸對胰島素的生物活性起關(guān)鍵性作用,1.2胰島素原轉(zhuǎn)換為胰島素的過程中，正常的咸基殘端被裂開。,B52突變（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一級結(jié)構(gòu)改變----受體結(jié)合障礙。,65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶識別點(diǎn)消失 INS加工障礙胰島素原在C肽和B鏈之間斷裂 妨礙受體識

4、別,,,,,,,2型糖尿病相關(guān)基因,2.胰島素受體基因,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,130,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4 5 6 789,10 11,12 13,14 21,22,胰島素結(jié)合區(qū),富含半胱氨酸區(qū)域,太,選擇性可剪切外顯子,前受體胯加工區(qū),酷氨酸激酶,信號肽,外顯子,胰島素受體基因結(jié)構(gòu)圖

5、,2型糖尿病相關(guān)基因,3.葡萄糖激酶基因,,,,,,,,,,,,,,,1b 1c,2,3,7 8 9,10,Exon,GCK結(jié)構(gòu)示意圖,4 5 6,1a,,在少年起病成年型病人中發(fā)現(xiàn)了葡萄糖激酶（GCK）基因的改變及該酶活性下降，當(dāng)屬近年來2型糖尿病研究的一大突破。,血糖增高,GCK表達(dá),葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,,,,胰島素分泌,,,,,,肝糖元合成,,國內(nèi)一項(xiàng)報道稱，在起病早及/或伴明顯家族史的常見型2型糖尿病中見到GCK內(nèi)含

6、子1b變異。距EX1及IN1拼接點(diǎn)第12個堿基呈現(xiàn)A T突變。未見編碼區(qū)及拼接區(qū)有突變。可信的解釋為這些突變在世代傳遞中經(jīng)自然選擇消除，以致在普通群體中少見，僅見于MODY者而非常見型2型糖尿病的主要病因。,2型糖尿病相關(guān)基因,4.糖原合成酶基因,在周圍組織對葡萄糖的非氧化攝取、合成糖原的過程中，糖原合成酶（GSY）基因產(chǎn)物起到重要作用。這一過程的受阻可引起周圍組織對胰島素的抵抗，常伴高血壓，并常有明顯的家族遺傳傾向。,在2型糖尿病

7、患者GSY基因中發(fā)現(xiàn)了雙核苷酸復(fù)序列多態(tài)性（TG）。它位于19號染色體載脂蛋白C-2及富含組氨酸的鈣結(jié)合蛋白基因之間，擁有10個等位基因，雜合度0.82，在2型糖尿病發(fā)病及胰島素抵抗中的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。,2型糖尿病相關(guān)基因,5.載脂蛋白基因群,糖尿病患者多合并有血脂和脂蛋白成分的異常，是引起糖尿病血管病變的一個重要危險因素。載脂蛋白（Apo）在脂類代謝中起重要作用，目前國際上已從分子生物學(xué)領(lǐng)域?qū)po基因多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了2

8、型糖尿病與ApoA1、C3、B等基因相關(guān)聯(lián)。研究最為深入的當(dāng)屬Apo-B。,Apo-B是乳糜微粒（CM）和低密度脂蛋白的主要載脂蛋白，主要有Apo-B100、Apo-B48 兩種形式。前者的主要功能是結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，參與脂類代謝，它是肝臟合成和分泌富含甘油三酯的VLDL所必需的載脂蛋白。而后者在CM裝配及分泌中起重要作用，它在小腸細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后作為CM的主要蛋白質(zhì)分泌入血。人類Apo-B基因已被成功克隆，基因全長43Kb，位

9、于2號染色體短臂末端（2p23），含28個內(nèi)含子及29個外顯子?；蜣D(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游有7kb長的AT富含區(qū)，可促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。3-端181kb構(gòu)成一種由11~16bp重復(fù)排列的富含AT的超變異小衛(wèi)星序列。另外，某些序列在重組中可成為潛在位點(diǎn)，當(dāng)Apo-B基因存在缺陷時上述區(qū)域可成為突變區(qū)。,2型糖尿病與Apo-B基因的某些多態(tài)性有一定關(guān)聯(lián)，且Apo-B基因的多態(tài)性方面存在種族差異。,2型糖尿病相關(guān)基因,6.線粒體tRNA基因,線粒體（mt

10、)基因突變糖尿病是1992年以來發(fā)現(xiàn)的以母系遺傳、血糖升高，多數(shù)伴耳聾為主要特征的特殊類型的糖尿病，占2型糖尿病發(fā)病率的0.5%~1.0%。,Apo-B是乳糜微粒（CM）和低密度脂蛋白的主要載脂蛋白，主要有Apo-B100、Apo-B48 兩種形式。前者的主要功能是結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，參與脂類代謝，它是肝臟合成和分泌富含甘油三酯的VLDL所必需的載脂蛋白。而后者在CM裝配及分泌中起重要作用，它在小腸細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后作為CM的主要蛋白

11、質(zhì)分泌入血。人類Apo-B基因已被成功克隆，基因全長43Kb，位于2號染色體短臂末端（2p23），含28個內(nèi)含子及29個外顯子。基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游有7kb長的AT富含區(qū)，可促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。3-端181kb構(gòu)成一種由11~16bp重復(fù)排列的富含AT的超變異小衛(wèi)星序列。另外，某些序列在重組中可成為潛在位點(diǎn)，當(dāng)Apo-B基因存在缺陷時上述區(qū)域可成為突變區(qū)。,2型糖尿病與Apo-B基因的某些多態(tài)性有一定關(guān)聯(lián)，且Apo-B基因的多態(tài)性方面存在種