藥物化學(xué)-抗生素

1、第八章 抗生素,目 錄,簡介 第一節(jié) β-內(nèi)酰胺類抗生素第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素第三節(jié) 氨基糖甙類抗生素第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第五節(jié) 氯霉素類抗生素,,,,,,,抗生素 微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在體內(nèi)能抑制微生物（病原菌）的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。作用 抗感染、抗腫瘤、免疫抑制、刺激植物生長。主要來源 生物合成（發(fā)酵）、合成、半合成作

2、用機(jī)制 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：青霉素、頭孢菌素類與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素和短桿菌素干擾蛋白質(zhì)的合成：利福霉素類、氨基糖甙類、四環(huán)素類、氯霉素類抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：萘啶酸和二氯基丫啶,抗生素作用位點示意圖,細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制 使抗生素分解或失去活性 如β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖甙鈍化酶使抗菌藥物作用靶點改變 如金黃色葡萄球菌（MRSA）通過對青霉素的蛋白結(jié)合部位（PBP）進(jìn)行修飾，使細(xì)菌對藥

3、物不敏感；細(xì)胞特性的改變 細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變或其它特性改變，使藥物無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；細(xì)菌產(chǎn)生的藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出 細(xì)菌產(chǎn)生一種主動轉(zhuǎn)運方式，將進(jìn)入細(xì)胞的藥物泵出。,,第一節(jié) β-內(nèi)酰胺類抗生素,指藥物分子中含有由四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)（開環(huán)后與細(xì)菌產(chǎn)生鈍化作用）的抗生素。根據(jù)所連接的雜環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：青霉素類 青霉素G鉀、阿莫西林、氨芐西林頭孢菌素類 頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢曲松非經(jīng)典

4、β-內(nèi)酰胺類抗生素 碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（諾卡菌素）,見 頁,一、青霉素類,包括天然青霉素和半合成青霉素； 天然青霉素 由青霉菌發(fā)酵的培養(yǎng)液中分離而得的，如青霉素G、V、X、K、N,1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。,半合成青霉素,在6-氨基青霉烷酸（6-APA）上連接適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈，從而獲得穩(wěn)定性更好或抗菌譜更廣，耐酸

5、、耐酶的青霉素。,青霉素鈉 Benzylpenicillin Sodium,物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭或微有特異臭味；有引濕性；遇酸、堿或氧化劑迅速失效。水中極易溶解，乙醇中溶解。結(jié)構(gòu)特征：由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成；內(nèi)酰胺鍵易受親核或親電試劑進(jìn)攻，細(xì)菌進(jìn)攻產(chǎn)生藥效，其它物質(zhì)進(jìn)攻失效。,化學(xué)性質(zhì)：本品不能口服，胃酸中易分解失活；鈉鹽水溶性好，但水中不穩(wěn)定，易分解，臨床用其粉針，臨有現(xiàn)配；,見244頁,3、強(qiáng)

6、酸下或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉酸再分解為二氧化碳和青霉醛；,4、在稀酸（pH4.0）室溫下，側(cè)鏈羰基氧進(jìn)攻內(nèi)酰胺環(huán)，再重排為青霉二酸，分解為青霉醛和青霉胺；,5、堿性或某些酶（如β-內(nèi)酰胺酶）作用下，β-內(nèi)酰胺環(huán)受親核基團(tuán)進(jìn)攻，生成青霉酸，加熱分解為二氧化碳和青霉噻唑酸，再遇氯化高汞進(jìn)一步分解為青霉胺和青霉醛；,6、胺和醇可發(fā)生親核進(jìn)攻生成青霉酰胺和青霉酸酯；所以乙醇等可滅活青霉素。,藥理作用作用機(jī)制：抑制

7、細(xì)菌粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。因哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁，故本類藥物對哺乳動物無影響，有較高選擇性；革蘭氏陽性菌（G+）的細(xì)胞壁粘肽含量比陰性菌（G-）高，故本類藥物主要對革蘭氏陽性菌作用。本品注射吸收迅速，排泄快，以游離酸經(jīng)腎排出。長效化修飾：可將本品制成難溶性鹽，如普魯卡因青霉素和芐星青霉素（二芐基乙二胺青霉素G）。,作用機(jī)制,藥物相互作用丙磺舒、水楊酸鈉可競爭性抑制青霉素在腎小管的分泌排泄，有利于增加青

8、霉素的血藥濃度，即合用降低排泄速度，延長作用時間。氯霉素、紅霉素、四環(huán)素等抗生素可干擾青霉素的殺菌作用，不宜合用。氨基糖甙類抗生素可增強(qiáng)青霉素類作用，合用可增加抗菌譜和活性。,青霉素類藥物的過敏性1、有內(nèi)源性和外源性兩類過敏原： 內(nèi)源性：來自生產(chǎn)、貯存和使用中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，自身聚合，生成大分子聚合物； 外源性：來自生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)；2、本類藥物交叉過敏反應(yīng)較嚴(yán)重：

9、本類藥物過敏原的主要抗原決定簌是青霉噻唑基，不同側(cè)鏈的青霉素類藥物有相同的青霉噻唑基，故交叉過敏反應(yīng)較嚴(yán)重。臨床使用中應(yīng)做皮試。,常見青霉素類藥物結(jié)構(gòu)及用途p252頁,氨芐西林羥氨芐西林（阿莫西林）海他西林（氨芐西林與丙酮的縮合物）,青霉素類藥物構(gòu)效關(guān)系,青霉素類藥物的合成p253頁,利用青霉素G為原料，在偏堿性下經(jīng)青霉素?；该附猓?-氨基青霉烷酸（6-APA）。一般采用固定化酶法；6-APA與相應(yīng)側(cè)鏈進(jìn)行縮合，方法有三：酰

10、氯法：側(cè)鏈酸制成酰鹵，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行?；磻?yīng)；酸酐法：側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐反應(yīng)；DCC法：以N,N’-二環(huán)己碳亞胺(DCC)為縮合劑,將側(cè)鏈與6-APA在有機(jī)溶劑中縮合.,二、頭孢菌素類,包括天然頭孢菌素類和半合成頭孢菌素類；天然頭孢菌素類：頭孢菌素C和頭霉素C頭孢菌素C對酸穩(wěn)定，能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對革蘭氏陰性菌也有作用；頭霉素C對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。半合成頭孢菌素藥物均以它們?yōu)橄葘?dǎo)物進(jìn)行改造

11、。,頭孢菌素C R=-H頭霉素C R=-OCH3,頭孢菌素類與青霉素類比較：頭孢菌素的母核“四元環(huán)并六元環(huán)”稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的環(huán)張力?。活^孢菌素分子結(jié)構(gòu)中C2-C3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此更穩(wěn)定。頭孢菌素類藥物失活的主要原因： C3-乙酰氧基和C2-C3的雙鍵以及β-內(nèi)酰胺環(huán)形成大共軛體系，易受親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻，最后C3-乙酰氧基帶著負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰

12、胺環(huán)開環(huán)，失去活性。一般對C7側(cè)鏈和C3取代基進(jìn)行改變來提高穩(wěn)定性。,頭孢菌素類藥物的過敏反應(yīng)：頭孢菌素過敏原的抗原決定簌是側(cè)鏈，側(cè)鏈不同，過敏反應(yīng)各異，所以頭孢菌素類藥物不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。,頭孢菌素類藥物的結(jié)構(gòu)特點：I是抗菌譜決定性基團(tuán)；II能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；III對抗菌效力有影響；IV能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)性質(zhì)。頭孢菌素類藥物的結(jié)構(gòu)修飾： 7-酰胺基、7-α氫原子、六元環(huán)中的S原子、3-位取代

13、基,臨床常用頭孢菌素類藥物（習(xí)慣說法，不科學(xué)）第一代：60年代初上市，敏感菌有：β-溶血性鏈球菌、葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、沙門氏菌、志賀菌等，不耐酶，易產(chǎn)生耐藥性；如頭孢噻吩鈉、頭孢唑啉鈉（先鋒V）、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐第二代：對革蘭氏陽性菌作用同第一代，對革蘭氏陰性菌作用增強(qiáng)，抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜擴(kuò)大；如頭孢羥唑（頭孢孟多酯鈉）、頭孢呋辛、頭孢曲松第三代：對對革蘭氏陽性菌作用低于第一代，對

14、革蘭氏陰性菌作用比第二代強(qiáng)，抗菌譜擴(kuò)大，耐酶性更強(qiáng)；如頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢磺啶第四代：3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，正電荷增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力，具有更強(qiáng)的活性。如頭孢匹羅,頭孢菌素類藥物構(gòu)效關(guān)系：,頭孢菌素類藥物的合成：由頭孢菌素C水解產(chǎn)生的乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA）引入不同側(cè)鏈，再水解除去3-位乙酰氧基——較為困難；以青霉素G為原料，通過擴(kuò)環(huán)的方式制備頭孢菌素類藥物；（P257頁）,三、非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類抗生素

15、及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類抗生素包括：碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：是針對細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物，它們既對β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性。,克拉維酸鉀Clavulanate Potassium,別名：棒酸物理性質(zhì)：白色或微黃色結(jié)晶性粉末，微臭，極易吸濕。易溶于水，水中不穩(wěn)定，分解變色，堿性下極易降解，比青霉素快5倍，比旋度+55

16、~60º。第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。,克拉維酸鉀抑制β-內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)原因,克拉維酸鉀是由β-內(nèi)酰胺和氫化異惡唑并合而成，且在氫化異惡唑氧原子的旁邊有一個sp2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)，C-6無酰胺側(cè)鏈存在，所以克拉維酸鉀的環(huán)張力比青霉素大得多，易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻，生成不可逆結(jié)合物，是有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本品抗菌活性微弱，單獨使用無效，但可與多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，對革蘭氏陽性菌

17、和陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效，常與青霉素類藥物配合使用提高療效。如奧格門?。耍⒛髁郑?舒巴坦鈉Sulbactam Sodium,別名：青霉烷砜酸鈉藥理作用：口服吸收差，可與氨芐西林以1:1的形式用次甲基結(jié)合形成雙酯結(jié)構(gòu)的前藥——舒他西林，口服吸收迅速，利用度>80%。舒巴坦2-位甲基上引入三唑環(huán)，活性更強(qiáng)，如三唑巴坦,氨曲南Aztreonam,第一個單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素；結(jié)構(gòu)特點：只含有單個β-內(nèi)酰胺環(huán)，但對

18、酸、堿穩(wěn)定；N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基，更有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開，C-2位上連接的甲基增加對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。耐受性好、抗革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)、毒副作用小，未發(fā)生過敏反應(yīng)和交叉過敏反應(yīng)。,,第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素,由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，包括金霉素、四環(huán)素、土霉素等及其衍生物。結(jié)構(gòu)特點是：菲烷基本骨架,土霉素 R1=-OH、R2=-OH、R3=-CH3、R4=-H,四環(huán)素 R1=-H、 R2=-OH、R3=-CH

19、3、R4=-H,金霉素 R1=-H、 R2=-OH、R3=-CH3、R4=-Cl,,四環(huán)素 Tetracycine,結(jié)構(gòu)特點：含有酸性的酚羥基（pKa=2.8~3.4)烯醇基(pKa=7.2~7.8)和堿性的二甲胺基(pKa=9.1~9.7)，C10與C12合并pKa=7.5，為中性基團(tuán)； C1與C3共軛的三羰基系統(tǒng)相當(dāng)于醋酸的酸性，等電點為pH5。臨床用其鹽酸鹽。固體在干燥條件下穩(wěn)定，但遇日光可變色；酸性或堿性液中易發(fā)生水解

20、。口服用其游離堿，鹽酸鹽為粉針制劑。,酸性條件： C6羥基與C5α上氫發(fā)生消除，生成無活性的橙黃色脫水物；,化學(xué)性質(zhì),pH2~6時，C4二甲氨基易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化，磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子可加速異構(gòu)化反應(yīng)；異構(gòu)化產(chǎn)物活性減弱；土霉素C5羥基與C4二甲氨基形成氫鍵，異構(gòu)化不易發(fā)生；金霉素C7氯原子的空間排斥作用，使異構(gòu)化反應(yīng)更易發(fā)生。異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性下進(jìn)一步脫水生成脫水異構(gòu)化物，活性減弱或消失。,堿性條件：由于OH-的作用，C

21、4羥基形成氧負(fù)離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體；,和金屬離子的反應(yīng) 分子中含有許多羥基、烯醇基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。如與鈣、鎂離子形成不溶性鈣鹽、鎂鹽；與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。給制劑、使用帶來不便；四環(huán)素牙產(chǎn)生的原因： 四環(huán)素鈣黃色絡(luò)合物沉積 在骨骼和牙齒上的結(jié)果。3. 長效四環(huán)素（土霉素）注射液的制

22、備。,骨靶向新化合物四環(huán)素—哌嗪雌酚酮,四環(huán)素—哌嗪雌酚酮與雌激素受體（ER）的親和力降低，對生殖組織的雌激素活性降低，而又保留有較強(qiáng)的抗骨質(zhì)疏松活性。說明骨靶向活性與雌激素活性完全可以分離。,藥理作用：廣譜抗生素，用于革蘭氏陽性菌和陰性菌引起的感染，對立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性較嚴(yán)重，毒副作用也比較多；人藥常用四環(huán)素，獸藥常用土霉素。,,,,第三節(jié) 氨基糖甙類抗生素,本類藥物是由鏈霉素、小單孢菌和細(xì)

23、菌所產(chǎn)生的具有氨基糖甙結(jié)構(gòu)的抗生素。1944年發(fā)現(xiàn)的鏈霉素是第一個氨基糖甙抗生素，是人類與結(jié)核病斗爭的新起點； 后來出現(xiàn)的硫酸新霉素、硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素等對葡萄球菌、革蘭氏陰性菌等有效，抗菌譜廣，所以作為廣譜抗菌藥使用。這類藥物的結(jié)構(gòu)特點決定它們都為堿性，通常以硫酸鹽、鹽酸鹽用于臨床。同時這類藥物多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，所以口服吸收不好，一般采用注射給藥。,物理性質(zhì)鏈霉素為三元堿，（*號處），與酸易形成穩(wěn)

24、定的鹽，如硫酸鹽，鹽酸鹽，后者與氯化鈣形成復(fù)鹽。白色或類白色粉末，無臭，有引濕性。30%水溶液PH值為4.0-7.0。干燥失重低于6.0%。5%水溶液旋光度與濃度關(guān)系是A=-0.058+81.6C（C為0.01g/ml~0.03g/ml，r=0.9999）,,,卡那霉素由A、B、C三組分組成，卡那霉素A是主要成分，一般用其1：1的硫酸鹽。白色或類白色粉末，無臭，有引濕性，5%水溶液的比旋度為+102。至+110。。30%水溶液PH值為6

25、.0-8.0。干燥失重低于4.0%。將氨基羥基丁酰基側(cè)鏈引入卡那霉素A分子的鏈霉胺的氨基上得到阿米卡星。抗菌譜增加，對卡那霉素耐藥菌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定，毒性降低，血藥濃度高 。L-（-）型比D（+）抗菌活性高。,物理性質(zhì),,慶大霉素包括慶大霉素C1、C1a、C2三組分，臨床應(yīng)用混合物的硫酸鹽。白色或微帶黃色的粉末，無臭，有引濕性。易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、苯中。5%水溶液的比旋度大于+107。至+121。。4%水溶液PH值為4.0-6

26、.0。干燥失重低于8.0%。,物理性質(zhì),,新霉素 由新霉胺和新霉二糖胺結(jié)合而成，新霉胺由D-葡萄糖二胺與脫氧鏈霉胺結(jié)合而成，新霉二糖胺由D-核糖和新霉糖胺結(jié)合而成。由新霉素B和新霉素C兩個立體異構(gòu)體組成，新霉素B為主要成分。白色或類白色的粉末，無臭，有引濕性。極易溶于水，不溶于乙醇、乙醚、丙酮和氯仿中。水溶液顯右旋性，10%的水溶液PH值為5.0-7.0。,物理性質(zhì),,鏈霉素的化學(xué)性質(zhì),分子中有醛基，能被溴水氧化，變成無效的鏈霉酸。醛基

27、被氫化還原為伯醇基，稱為雙氫鏈霉素，活性相似，毒性增大，人藥現(xiàn)已不用，獸藥仍使用。醛基與鹽酸羥胺生成圬基，使其失活，可用于檢查雜菌污染。醛基與肼或苯肼縮合，活性降低。酸堿催化易水解。PH5.0~7.5穩(wěn)定。水解產(chǎn)生的鏈霉糖在堿性下重排和消去反應(yīng)，產(chǎn)生麥芽酚，在微酸性中與鐵離子形成紫紅色絡(luò)合物，可用于比色含量測定。雙氫鏈霉素和鏈霉素酸的醛基已改變，故無此反應(yīng)。,5、本品可以與茚三酮反應(yīng)顯藍(lán)紫色。氨基糖甙類抗生素的共同反應(yīng)。,,,6、

28、坂口式反應(yīng)：本品加氫氧化鈉試液和8-羥基喹啉乙醇液，冷至15℃，再加次溴酸鈉試液，溶液顯橙紅色。,1、本品水解后具有羥胺衍生物或a-氨基酸的性質(zhì)，可與茚三酮的水飽和正丁醇溶液和少許吡啶混合，加熱后顯藍(lán)紫色。 2、本品水溶液加0.2%蒽酮硫酸試液，在水浴內(nèi)加熱，冷卻后，即顯藍(lán)紫色。,卡那霉素的化學(xué)性質(zhì),,都可以與茚三酮反應(yīng)顯藍(lán)紫色。慶大霉素和新霉素酸性水解產(chǎn)物，在堿性中與乙酰丙酮作用，生成吡咯衍生物；再加入對二甲氨基苯甲醛試液，慶大霉

29、素顯粉紅色，新霉素顯櫻桃紅色。 慶大霉素與3，5—二溴水楊醛縮合成穩(wěn)定的亮黃色席夫堿，λmax＝430nm，其顏色深度與慶大霉素藥效含量成正比。該法快速、準(zhǔn)確，用于制藥廠慶大霉素分析，結(jié)果滿意。,慶大霉素和新霉素的化學(xué)性質(zhì),耐藥性產(chǎn)生或活性改變的原因,耐藥菌和綠膿桿菌通過質(zhì)粒傳導(dǎo)產(chǎn)生三類氨基糖甙轉(zhuǎn)移酶（鈍化酶）：氨基糖甙磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）、氨基糖腺核甙轉(zhuǎn)移酶（AAD）、氨基糖甙乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC），分別將氨基糖分子中羥基、氨基進(jìn)行磷

30、?；⒑塑栈?、乙?；?，使原來的化合物失去活性?？敲顾厥苋N酶的鈍化，所以最易產(chǎn)生耐藥性。慶大霉素分子中紫素胺無羥基存在，因而無磷酰轉(zhuǎn)移酶的鈍化，但分子中的氨基，仍然可被核苷化、乙?；Щ睢?,化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,為了克服耐藥性，將分子中特定的羥基、氨基進(jìn)行改造，如將氨基羥丁酰基側(cè)鏈引入卡那霉素A分子中鏈霉胺部分，得到阿米卡星（丁胺卡那霉素），對綠膿桿菌、葡萄球菌、大腸桿菌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，但構(gòu)型對抗菌活性很重要，不同構(gòu)型活性差別很大，

31、如丁胺卡那霉素D（+）型活性比L（-）型低很多，混合型活性減半。,,,與其它藥物的配伍作用,與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用有協(xié)同作用。與抗菌增效劑如TMP、TDP等有協(xié)調(diào)增效作用，使用比例為2:1~5:1不等。與喹諾酮類藥物也有協(xié)調(diào)作用在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)。但PH超過8.4時活性降低。Ca2+、Mg2+、Na+、NH4+、K+等陽離子可抑制本類藥物的活性，制劑時應(yīng)注意。與利尿藥、紅霉素聯(lián)用時，耳毒性增加。頭孢菌素、右旋糖苷可增

32、加本品腎毒性。,,第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,一、概況是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。結(jié)構(gòu)特征是分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元環(huán)或十六元環(huán)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性甙。 由于紅霉素分子中多個羥基及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，先發(fā)生C-9羰基和C-6羥基或C-12羥基脫水環(huán)合，進(jìn)一步反應(yīng)生成紅霉胺和克拉定糖而失活。,,,,,,,,,,,,,,,,,近年來在研究紅霉素半合成衍生物時，

33、均考慮將C-6羥基和C-9羰基進(jìn)行保護(hù)，開發(fā)出一系列藥物。（1）將9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到羅紅霉素；（2）將C-9上的肟還原后，再和2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛進(jìn)行反應(yīng)，形成惡嗪環(huán)，得到地紅霉素；（3）將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N-甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的阿齊霉素；（4）在9位羰基的a位即8位引入電負(fù)性較強(qiáng)的氟原子，即得氟紅霉素；（5）將C-6位

34、羥基甲基化，得到克拉霉素。,,,,克林霉素磷酸酯,克林霉素磷酸酯在體外無抗菌活性，進(jìn)入機(jī)體能迅速水解為具有抗菌活性的克林霉素。由于其吸收迅速，既可口服也可注射，對革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的各種感染療效顯著，與P—內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)，因而一直受到臨床方面的高度重視與廣泛應(yīng)用。,2，2—二甲氧基丙烷,反應(yīng)簡化，收率達(dá)60%。,,,,,,第五節(jié) 氯霉素類抗生素,主要有氯霉素、甲砜霉素、氟甲砜霉素（氟苯尼考，獸用）,氯霉素Chlor

35、amphenicol,物理性質(zhì)：白色或微黃色針狀、長片狀結(jié)晶，味苦；mp.149~152 ℃。在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶；在無水乙醇中顯右旋性，比旋度+18.5~+21.5?，在醋酸乙酯中顯左旋性，比旋度-25.5?。結(jié)構(gòu)特點：二氯乙酰胺基與抗菌活性有關(guān)；有兩個手性碳原子，四個旋光異構(gòu)體，其中D(-)蘇阿糖型有效。,作用機(jī)制：主要作用于細(xì)胞核糖體50S亞基，特異性阻止mRNA與核糖體結(jié)合，還可抑制轉(zhuǎn)肽酶，使肽鏈不

36、能增長，從而阻止蛋白質(zhì)的合成；與大環(huán)內(nèi)酯類相似。,藥理作用：對革蘭氏陰性菌和陽性菌都有效，對革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)。主要用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等，對百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染也有效。但長期、多次使用可引起再生障礙性貧血。常用劑型：氯霉素片、氯霉素膠囊、氯霉素眼膏、氯霉素滴眼液、氯霉素滴耳液,,鑒別強(qiáng)酸下水解產(chǎn)物對硝基苯基-2氨基-1,3-丙二醇與過碘酸作用，氧化為對硝基苯甲醛；再與2,4-二硝基苯肼縮合，生成苯腙；,本品

37、硝基經(jīng)氯化鈣和鋅粉還原為羥胺衍生物，在醋酸鈉存在下與苯甲酰氯進(jìn)行苯甲?；?，再在弱酸溶液中與高鐵離子生成紫紅色絡(luò)合物；,合成路線：見278頁消旋體拆分方法：交叉誘導(dǎo)結(jié)晶法 在消旋體飽和水溶液中加入左旋體結(jié)晶作為晶種，適當(dāng)冷卻，結(jié)晶長大，析出左旋體結(jié)晶 ，迅速過濾，得產(chǎn)品；濾液中加入消旋體結(jié)晶，使成飽和溶液，適當(dāng)冷卻，析出右旋體結(jié)晶 ，迅速過濾，得右旋體結(jié)晶；濾液中加入消旋體結(jié)晶，適當(dāng)冷卻，析出左旋體結(jié)晶 ，多次反復(fù)，可徹底拆分

38、。交叉誘導(dǎo)結(jié)晶法適用條件：消旋體為兩個獨立存在的對映體組成的混合物；消旋體的溶解度比任何一個對映體溶解度大。,琥珀氯霉素,琥珀氯霉素是氯霉素的丁二酸酯，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，熔點126—131 ℃，可溶于稀堿、丙酮、乙醇，微溶于水?？膳c堿形成水溶性鹽，如與無水碳酸鈉混合制成無菌粉末，臨用前加無菌注射用水稀釋后使用。采用氯霉素與琥珀酸酐作用制得。,甲砜霉素甘氨酸酯的合成,用氯乙酰氯代替甘氨酸作為原料，得甲砜霉素氯乙酸酯，然后