中間綜合征 microsoft powerpoint 演示文稿指南

1、中間綜合征,嘉興市第一醫(yī)院ICU 童武華,定義,急性有機磷農(nóng)藥中毒(AOPP)引起的以肌無力為突出表現(xiàn)的綜合征，因其發(fā)病時間居于急性膽堿能危象和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病之間，Senanayake和Karalliedde將其命名為中間綜合征(IMS)。IMS臨床上并不少見，且為AOPP的主要病死原因。由于對IMS認識不足，誤診率高，因此深入研究IMS的發(fā)病機制及早期診斷對于降低AOPP的病死率和提高防治水平具有重要意義。,1 農(nóng)藥品種,目前

2、尚不知引起IMS的農(nóng)藥品種是否具有選擇性，根據(jù)近年的臨床資料，引起IMS的有機磷農(nóng)藥多是二甲氧基類化合物。國外多見于地亞農(nóng)或倍硫磷中毒，國內(nèi)多見于樂果、氧化樂果、敵敵畏、對硫磷及甲胺磷中毒，IMS的發(fā)生似乎與某些有機磷化合物的結(jié)構(gòu)特點、理化特性和生物活性有關(guān)。近年混配農(nóng)藥中毒者的報道越來越多，據(jù)流行病學調(diào)查，對農(nóng)藥中毒高發(fā)的山東嘉祥縣及江蘇如東縣共2179名混配農(nóng)藥(有機磷+擬除蟲菊醋)施藥員及2615名有機磷單劑施藥員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，混配農(nóng)

3、藥的中毒率為10.10%。，顯著高于單一農(nóng)藥組的中毒率(2.29%。)，前者是后者的3.5倍，混配農(nóng)藥的主要成分是有機磷，絕大多數(shù)混劑呈增毒效應或協(xié)同效應，因此含有機磷的混劑農(nóng)藥中毒更應警惕IMS的出現(xiàn)。,2 IMS的發(fā)生率,文獻報道IMS發(fā)生率為5.4%-13.8%。Bleecker等在19例AOPP中發(fā)現(xiàn)有8例(42%)發(fā)生IMS，可見并不少見。近年IMS的發(fā)生率有增高趨勢，原因尚不清楚，可能與對IMS的認識的提高有關(guān)。該病發(fā)生率

4、高，誤診率也高，有報道誤診率達75%。,3 IMS的臨床表現(xiàn),臨床癥狀與體征IMS多發(fā)生于中毒后1~4天，個別發(fā)生在第9天，但王立軍所見大多發(fā)生于中毒后24小時內(nèi)，最短為7小時?；颊呒毙阅憠A能危象己消失，或曾一度出現(xiàn)“反跳”，經(jīng)加強阿托品治療或用膽堿酯酶(ChE)復能劑使膽堿能癥狀得到控制，且意識己經(jīng)清醒，但卻出現(xiàn)部分或全部以下3組肌肉的無力或麻痹：,,1)屈頸肌及四肢近端肌肉對稱性肌力減弱，肌力常為2-3級，平臥時不能抬頭，上肢及下

5、肢抬舉困難，四肢肌張力偏低，鍵反射消失或減低，不伴感覺障礙;肌電圖給予高頻(20Hz-30Hz)重復刺激，可引出類似重癥肌無力的波幅進行性遞減的現(xiàn)象。(2)腦神經(jīng)支配的肌力弱，可累及第3-7及9-12對腦神經(jīng)支配的部分肌肉，出現(xiàn)不能睜眼、復視、張口困難、吞咽困難、聲音嘶啞、轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱或伸舌困難等運動障礙。（3）呼吸肌麻痹，出現(xiàn)胸悶、氣憋、紫紺、呼吸肌動度減弱，肺部呼吸音低，不伴干濕羅音，常迅速發(fā)展為呼吸衰竭。幾乎全部患者均有第(1)

6、(2)組的癥狀，而且多以屈頸肌無力或飲水反嗆聲音嘶啞為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)呼吸肌麻痹的機率也很高，楊爾隆等發(fā)現(xiàn)的36例IMS患者有34例出現(xiàn)呼吸肌麻痹，發(fā)生率94.4%。,3.2 實驗室檢查,AOPP發(fā)生IMS時患者的全血或紅細胞ChE活性明顯低于正常，而且全血紅細胞ChE活性的變化可提示預后及指導停藥時間。血清肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)活性增高，但臨床意義還有待觀察。淋巴細胞膜乙酰膽堿的煙鹼能受體(nAChR)特異結(jié)合活力較無I

7、MS的患者明顯增高，乙酰膽堿的毒鹼受體(mAChR)活力無明顯差別。另外有學者發(fā)現(xiàn)血清淀粉酶增高似與病情的嚴重程度有關(guān)，動態(tài)觀察紅細胞參數(shù)的變化有助于對病情的深入了解。,3·3肌電圖檢查,IMS的患者接受重復刺激神經(jīng)(RNS)檢查出現(xiàn)誘發(fā)復合電位波幅進行性遞減，類似重癥肌無力的肌電改變，隨著肌力的恢復肌電也恢復正常，未見到神經(jīng)源性損害。楊東仁等在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)電刺激單纖維肌電圖(SSFEMG)與RNS一樣可記錄到神經(jīng)-肌肉接頭

8、突觸后傳導阻滯的現(xiàn)象，而且，SSFEMG比RNS更敏感。,3·4恢復時間與死亡率,輕型患者，常可于2-4天后自行緩解并完全恢復。重型患者，只要保證人工氣道的及時建立和持續(xù)通暢，正確應用機械通氣(簡易呼吸器或呼吸機)，多可于10-23天后恢復正常自主呼吸，個別可長達幾個月。IMS的恢復與癥狀出現(xiàn)的早晚并不平行，國內(nèi)報道的多為顱神經(jīng)障礙最早恢復，其次是屈頸肌，呼吸肌與肢體肌力恢復最晚，與國外報道的屈頸肌恢復最晚不同。膽堿酯酶活力恢

9、復正常(30單位以上)時間3-30天。IMS有很高的自限性，完全是可以救治成功的，死亡者多因呼吸肌麻痹而未得到有效救治所致·文獻報告的死亡率為23·52%~42.00%，近年報告的死亡率有所下降，秦復康等報道的30例IMS的搶救均獲成功，說明早期診斷及時治療可明顯降低IMS的病死率。,4 ISM的發(fā)病機制,從1987年Senanayake等首次報道IMS以來，國內(nèi)外對IMS的研究多屬對病人的臨床觀察，對IMS的病理

10、生理基礎(chǔ)及其發(fā)病機制的研究尚處于探索階段。有機磷農(nóng)藥(OP)所致肌無力機制較為復雜。,橫紋肌溶解癥(RM),有作者提出IMS引起的肌無力可能與OP引起的肌肉壞死有關(guān)，但受到Bleecker等的反對，臨床研究也未發(fā)現(xiàn)IMS患者出現(xiàn)肌肉壓痛的體征與肌病的生化改變，因此IMS的發(fā)生似乎難以用橫紋肌壞死來解釋。有學者認為嚴重的AOPP是發(fā)生RM的直接原因，而RM的存在是病情危重的征象。,乙酰膽堿酯酶(ChE)持續(xù)抑制,近年的研究認為，IMS的發(fā)

11、生可能是ChE活性被抑制后，蓄積在突觸間隙內(nèi)的大量的乙酰膽堿持續(xù)作用于突觸后膜煙堿(nicotine，N)受體并使之失敏，導致神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)處傳遞障礙而出現(xiàn)骨骼肌麻痹。突觸后膜的主要電生理變化為持續(xù)性去極化和串終板電位的消失。但秦復康等研究發(fā)現(xiàn)雖然文獻報道的IMS患者確實多為重度有機磷中毒患者，且全血ChE活性持續(xù)低下，但同品種農(nóng)藥引起同等程度中毒而未發(fā)生IMS的患者全血ChE活性也持續(xù)低下，因此，活力持續(xù)低下可能是IMS發(fā)生的

12、啟動因素，而不是IMS發(fā)生的直接原因。楊東仁等在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)肌無力的表現(xiàn)與血液ChE活力變化不平行，二者相關(guān)程度較低，因此，ChE持續(xù)抑制和IMs發(fā)生之間的關(guān)系尚待進一步研究。,其它可能機制,李士玉等發(fā)現(xiàn)IMS患者的過氧化脂質(zhì)、LDH及CK與對照組比較明顯升高，認為IMS可能與大量氧自由基損傷腦、肺、心肌等引起的呼吸功能障礙有關(guān);還提出由于阿托品抑制乙酰膽堿，使肌肉反應性降低，可造成呼吸肌無力，故可能與阿托品用量過大有關(guān)。,5 I

13、MS的診斷,IMS的發(fā)生率及病死率高，應強調(diào)在AOPP急性癥狀緩解后，做仔細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并熟悉IMS發(fā)病初期的臨床表現(xiàn)，有條件的應常規(guī)做肌電圖檢查，以便早期診斷及時處理。秦復康等基于己有的研究結(jié)果對AOPP的IMS患者診斷與分級診斷標準建議如下,診斷標準,①確切的OP接觸史;②參照《職業(yè)性急性有機磷農(nóng)藥中毒的診斷與處理原則》(GB7794-87)確診為重度或中度急性O(shè)P中毒者，全血AChE活力持續(xù)降低;③經(jīng)過救治后膽堿能危象基本控制

14、，神志清楚，于AODD中毒后1-4天左右出現(xiàn)以肌無力為特征的臨床表現(xiàn);④肌無力可累及部分顱神經(jīng)支配的肌肉、屈頸肌及四肢近端肌肉、呼吸肌這3組肌肉或其中2組肌肉，或肢體肌力降至或低于3級者;⑤腱反射可普遍低下，無感覺障礙，一般無上運動神經(jīng)元損害(不包括繼發(fā)于缺氧后出現(xiàn)病理反射者);⑥臨床出現(xiàn)肌無力時，高頻重復刺激周圍神經(jīng)的肌電圖檢查可見誘發(fā)復合電位的波幅遞減，呈現(xiàn)類似重癥肌無力的臨床表現(xiàn);⑦排除AOPP反跳所致的中樞性或周圍性呼吸衰竭、O

15、P中毒引起的遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病、Gillaim-Barre綜合征、重癥肌無力、膽堿能危象、低血鉀癥等。,分級診斷標準,輕型IMS:出現(xiàn)屈頸肌、四肢近端肌肉無力和(或)部分顱神經(jīng)支配的肌肉無力;重型IMS:出現(xiàn)呼吸肌麻痹和(或)因第9及第10對腦神經(jīng)支配肌肉的無力引起上氣道通氣障礙者，可伴有或不伴有輕度IMS的有關(guān)表現(xiàn)。,6 鑒別診斷,反跳,1 發(fā)病時間多發(fā)生在中毒后的2d~8d。2 臨床特征 在農(nóng)藥中毒經(jīng)過搶救癥狀明顯好轉(zhuǎn)

16、后，重新出現(xiàn)農(nóng)藥中毒癥狀，如瞳孔縮小，流涎，多汗，肌肉震顫和意識障礙等，病情突然急劇惡化，但無顱神經(jīng)麻痹現(xiàn)象，神經(jīng)肌電圖檢查一般無異常。3 阿托品治療效果 能排除阿托品中毒，或其他并發(fā)癥，確診為"反跳"者，首次劑量應加倍，逐步遞加阿托品用量，直至毒蕈堿樣癥狀消失或減輕，以后逐步減量，阿托品治療效果一般滿意。4 恢復期ld~6d5 農(nóng)藥種類 毒性大，對膽堿酯酶復能劑療效差的有機磷農(nóng)藥，如樂果、甲胺磷、敵

17、敵畏居多。6 病因 據(jù)葉傳勇報道，并綜合各家意見，"反跳"發(fā)生的原因主要有毒物繼續(xù)吸收、農(nóng)藥種類、阿托品及膽堿酯酶復能劑停用過早或減量過快，輸液不當和體內(nèi)產(chǎn)重損害等。,遲發(fā)性神經(jīng)病(OPIDP),1 發(fā)病時間 在AOPP膽堿危象消失后2w~3w出現(xiàn)OPIDP。2 臨床特征 (l)首發(fā)癥狀的為肢端感覺異常(麻木、疼痛)和無力，個別為肢痛或呈鴨步狀態(tài)。(2)突出表現(xiàn)為運動障礙，常壓感覺障礙發(fā)生不久，首

18、先下肢出現(xiàn)異常，表現(xiàn)無力，抬腿困難，走路不穩(wěn)，最后站立困難，上肢發(fā)生較下肢晚，表現(xiàn)抬臂困難，抓物無力等。(3)腱反射隨病情加重而減弱或消失，尤以下肢腿腱反射減弱或消失的見，上肢大的正常。(4)肌萎縮發(fā)生較晚，1個~2個月后才察覺，程度嚴重，呈進行性加重。(5)神經(jīng)肌電圖檢查顯示神經(jīng)原性損害。3 阿托品治療無效 主要針對周圍神經(jīng)病治療。4 恢復期 0.5y~2y，遠期預后良好。5 農(nóng)藥種類 已知三甲苯磷、丙氟磷、丙

19、胺氟磷、甲胺磷、對溴磷、敵百蟲、敵敵畏、稻瘟凈、樂果和馬拉硫磷等均引起遲發(fā)性神經(jīng)病病。6 機理 目前的認為有機磷抑制了神經(jīng)病靶酯酶(NTE)，解磷定不能預防OPIDP的發(fā)生。,7 IMS的治療,對二甲氧基類OP重度中毒患者，在急性膽堿能危象消失后仍需住院觀察1周，對己發(fā)現(xiàn)屈頸肌和肢體近端肌力弱或顱神經(jīng)支配的肌力弱者，應高度警惕呼吸肌麻痹的發(fā)生。當病人出現(xiàn)明顯的呼吸困難或呼吸減慢至10次/分以下時，及時建立人工氣道，進行機械通氣

20、，正確應用機械通氣是搶救的關(guān)鍵。呼吸機使用時為避免肺泡過度擴張實施小潮氣量(5-6ml/kg)允許PaCO2逐漸增高的策略，出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時加用正壓通氣法，實施使萎陷肺泡盡量復張的"肺開放策略"?；颊叱霈F(xiàn)呼吸肌對抗或自主呼吸出現(xiàn)時要及時調(diào)整為間歇或主動呼吸，生命體征穩(wěn)定后停機觀察1-2天，若呼吸平穩(wěn)，血氣分析正常，即可撥管。,其他治療:復能劑(氯磷定、雙復磷)具有很好的重活化作用，能直接對抗呼吸肌

21、麻痹，可用突擊量氯磷定治療。王漢斌動物實驗證明肪類重活化劑(HI-6)由于其直接生理對抗作用可作為一種較好的抗敵敵畏所致外周呼吸麻痹的藥物，有人將其用于AOPP的治療取得良好療效。肝太樂可以對OP中所含的有機溶劑苯、甲苯、二甲苯等雜質(zhì)解毒，從而逆轉(zhuǎn)其對組織細胞的毒性損害，減輕或消除與OP的交互性毒性增強作用，可以0.5/d，靜滴5-7天。,還可用多種瀉劑、清潔灌腸及血漿置換治療等。同時要防治ARDS、呼吸道感染、中毒性心肌炎、心跳驟停等

22、并發(fā)癥。其他如使用鈣劑、地塞米松可能減少呼吸機使用時間，縮短病程。,8 展望,n-膽堿能受體(nChER)變化的探索 動物實驗及臨床研究均發(fā)現(xiàn)AOPP后出現(xiàn)肌無力的大鼠或IMS患者外周血淋巴細胞膜上nChER特異結(jié)合活力較對照組顯著升高，提示這可能是IMS發(fā)生的一個危險因素，其作為IMS效應生物標記物的可能性、nChER受體結(jié)構(gòu)與功能改變的分子機制及IMS患者nChER的改變是否與基因多態(tài)性有關(guān)都值得進

23、一步研究。,2 阻斷N2受體的藥物的探索 當前AOPP治療存在的嚴重缺陷是只顧及了毒蕈鹼(M)樣癥狀，而忽視了對煙鹼(N)樣癥狀的考慮，即N2受體未得到有效的保護，使其失敏，導致IMS。如果能發(fā)現(xiàn)一種不同于一般骨胳肌松弛劑的藥物，能有效地阻斷N2受體，在急性期就能與阿托品同時使用，相信可能起到預防IMS的作用。,3 對氧磷酶(PON)多態(tài)性對有機磷酸醋的中毒保護 PON是一類能催化水

24、解磷酸酯鍵的芳香酯酶，它可降解有機磷酸酯、芳香羧酸酯及氨基甲酸酯等，這是PON對有機磷酸酯等化合物中毒保護作用的理論依據(jù)。PON對有機磷水解作用強弱是決定有機磷對脊椎動物包括人毒性作用大小的重要因素，而PON的此種保護作用又與PON的水平(含量)及多態(tài)性(活性)有關(guān)。隨著對PON基因多態(tài)性更探入的研究，進一步明確不同有機磷化合物的易感性標志物，用于篩選職業(yè)接觸易感人群，是防止OP中毒、降低IMS發(fā)病率的有效措施；如能利用基因工程技術(shù)，生