2011第二單元二相反應(yīng)

1、藥物的二相代謝及其分子酶學(xué),二相代謝反應(yīng)及代謝酶系,人體內(nèi)的葡萄糖醛酸結(jié)合及其影響,第二單元,II相反應(yīng) – 在化合物的反應(yīng)基團(tuán) (或I相反應(yīng)新形成的基團(tuán)) 上，結(jié)合極性基團(tuán)，增加產(chǎn)物的水溶解性能。結(jié)合反應(yīng). -OH, -SH, -COOH, -CONH 葡萄糖醛酸基化 -OH 磺酸基化 -NH2, -CONH2, 乙酰基化

2、 -鹵素, -硝基, 環(huán)氧化物, 硫酸基 谷胱甘肽結(jié)合 反應(yīng)產(chǎn)物水溶性增加，減少重吸收，增強(qiáng)外源性化合物的清除.結(jié)合反應(yīng)可分為兩種類型: 藥物 + 活化的結(jié)合基團(tuán) ? 產(chǎn)物 活化藥物 + 結(jié)合基團(tuán) ? 產(chǎn)物,II 相生物轉(zhuǎn)化的化學(xué)反應(yīng)類型,,,,,,,例1,兒茶酚類,多酚類化合物，擬腎上腺素或抗氧化劑藥物,,,對(duì)乙酰氨基酚乙酰苯胺類

3、解熱鎮(zhèn)痛藥。通過抑制環(huán)氧化酶，選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用；通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。無明顯抗炎作用。,2.1.1 與糖基結(jié)合2.1.2 與硫酸結(jié)合2.1.3 乙?；Y(jié)合2.1.4 氨基酸結(jié)合2.1.5 谷胱甘肽結(jié)合2.1.6 甲基化 1）O-甲基化 2）N-甲基化,2.1 二相代

4、謝反應(yīng)及代謝酶系,2.1.1 與糖類的結(jié)合反應(yīng),人體內(nèi)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的糖類主要為葡萄糖及其衍生物, 木糖和核糖. 但最主要的是?-D-葡萄萄糖醛酸（GA）及其衍生物的結(jié)合反應(yīng). 糖基的活化形式是UDP-GA, 通過親核反應(yīng)機(jī)制，與藥物或藥物代謝中間體上的OH，COOH，NH2，SH等官能基團(tuán)發(fā)生縮合反應(yīng)而形成糖苷鍵。,人體中發(fā)生葡萄糖醛酸基化的反應(yīng)所占比例相當(dāng)大，而葡萄糖基化的藥物主要是酚類和羧酸類物質(zhì)，比例較小。催化葡醛酸轉(zhuǎn)移的酶稱

5、為UDP葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶（UDP glucoronosyl transferases，UGTs)。UGTs酶與CYPs酶相類似,也是屬于微粒體酶超家族蛋白質(zhì)成員, 對(duì)許多內(nèi)源性和外源性物質(zhì)發(fā)生催化作用,以利于原藥經(jīng)過反應(yīng)后溶解于水,容易排出體外。,實(shí)例:,內(nèi)源性甾體激素(包括雌激素,雄甾酮和孕激素等),大多經(jīng)過GA化失活. 治療晚期乳腺癌的新藥氟維司群Fulvestrant, 其3’ 和17’ OH都容易結(jié)合葡醛酸基.,,,1）

6、醚型或O-葡萄糖（醛酸）苷,化學(xué)反應(yīng)通式：,R-OH+ UDP-G（A）? R-O-G（A）+ UDP,UDP-G(A)轉(zhuǎn)移酶,,,葡糖基結(jié)合物一般被認(rèn)為是純粹的內(nèi)外源物解毒形式,但事實(shí)上并不完全正確.嗎啡因在葡萄糖基化后,其活性更高.,一些藥物的糖醛酸結(jié)合物,嗎啡不同位置發(fā)生糖基化后的產(chǎn)物，其生理效應(yīng)不同。小鼠實(shí)驗(yàn)中，6-O-糖苷產(chǎn)物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)為母藥的45倍。,作業(yè)：?jiǎn)岱鹊捏w內(nèi)代謝及其藥理作用,1. R. J. Osborne, S.

7、 P. Joel, D. Trew and M. Slevin, Lancet, 1988, i, 8282. F. Scheinmann, K. W. Lumbard, R. T. Brown and S. P. Mayalarp, International Patent WO 93/3051, 19933. A. V. Stachulski, F. Scheinmann, J. R. Ferguson, J. L. Law,

8、K. W. Lumbard, P. Hopkins, N. Patel, S. Clarke, A. Gloyne and S. P. Joel, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1207.,UDPGA也可以與底物羧基反應(yīng),形成酯型葡萄糖醛酸苷,作業(yè)：灰嬰綜合癥或高膽紅素血癥的代謝機(jī)理是什么？,含羧酸基團(tuán)的藥物可以通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的代謝轉(zhuǎn)化,形成親電子活性的?；咸烟侨┧彳栈钚灾虚g代謝產(chǎn)物,

9、然后經(jīng)過一系列的非酶或酶反應(yīng)形成蛋白加合物或DNA加合物。,Zhou SF, Xue CC, Yu XQ, et al. Metabolic activation of herbal and dietary constituents and its clinical and toxicological implications: an update [J]. Curr Drug Metab, 2007, 8: 526- 553.,2）硫

10、醚或S-葡萄糖醛酸酸苷,,含巰基的藥物，可與葡萄糖醛酸基形成硫醚鍵。如用于治療成人甲狀腺功能亢進(jìn)藥物丙基硫氧嘧啶,對(duì)于N-糖苷的研究目前尚不深入廣泛,抗乳腺癌藥Tamoxifen : N-glucuronide may be partly responsible for its activity.（枸櫞酸他莫昔芬片用于治療乳腺癌。適用于治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，或用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。),T. Kaku, K. Ogu

11、ra, T. Nishiyama, T. Ohnuma, K. Muro and A. Hiratsuka, Biochem. Pharm., 2004, 67, 2093.,3）N-葡糖醛酸苷,腸肝循環(huán),指由肝臟排泄的藥物，隨膽汁進(jìn)入腸道后，因?yàn)槊杆忉尫潘幬镌?，再吸收而重新?jīng)肝臟進(jìn)入全身循環(huán)的過程。主要發(fā)生在經(jīng)膽汁排泄的藥物中。在膽汗排泄的葡萄糖醛酸結(jié)合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解–游離出的藥物又可被腸重吸收–使藥物在體內(nèi)保持的

12、時(shí)間較長(zhǎng)一些由膽汁排入腸道的原型藥物如毒毛旋花子苷G，極性高，很少能再?gòu)哪c道吸收，大部分從糞便排出。有些藥物如氯霉素、酚酞等的葡萄糖醛酸結(jié)合物排入腸道，在腸道細(xì)菌酶作用下水解釋放出原型藥物，可以又被腸道吸收進(jìn)入肝臟。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抗菌藥物抑制腸道細(xì)菌后，可降低某些藥物的肝腸循環(huán)，改變其藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，影響藥效。,Why are carbohydrate metabolites important?,Recent guidel

13、ines issued by the FDA-Metabolites in Safety testing (MIST)All metabolites accounting for >10% of drug dose must in general be screenedfor toxicity/ safety Among these, glucuronides- especially acyl glucuronides-

14、 were specifically mentioned Have to developed effective synthetic routes for a wide range of glucuronide metabolites and the basis for toxicological studies to get better understanding of structure-activity properti

15、esof the metabolites and studying protein interactions, especially through proteomics,2.1.2 與硫酸結(jié)合,反應(yīng)在不同的轉(zhuǎn)磺酶催化下進(jìn)行 (酚轉(zhuǎn)磺酶,醇轉(zhuǎn)磺酶, 甾體轉(zhuǎn)磺酶,芳胺轉(zhuǎn)磺酶…)，甾體類激素藥物、兒茶酚類藥物等富含羥基的藥物容易發(fā)生磺基化反應(yīng)。,,PAPS的合成 = 硫酸基團(tuán)活化,實(shí)例,對(duì)乙酰氨基酚，撲熱息痛,大多數(shù)內(nèi)外源性化合物能被GA

16、化這也能被磺化,因此存在競(jìng)爭(zhēng). 一般認(rèn)為,底物濃度決定哪種代謝途徑占優(yōu)：GA 化在高底物濃度時(shí)占優(yōu)勢(shì), 而磺化在低底物濃度時(shí)占主導(dǎo).,2.1.3 乙酰化結(jié)合,在乙?；D(zhuǎn)移酶的催化下, 由乙酰輔酶A傳導(dǎo)乙?；c底物氨基結(jié)合而發(fā)生。蛋白質(zhì)氨基酸殘基也常常被乙酰化修飾。芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙?；Y(jié)合；酰胺類藥物在水解后、芳硝基類藥物在還原后形成的氨基等，都可能進(jìn)行乙?；Y(jié)合。,蛋白質(zhì)氨基酸氨基,,反應(yīng)分為兩步進(jìn)行：,實(shí)例: 磺胺類藥物的

17、乙?；?一般藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物。N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大。故有些藥物的療效、毒性和作用時(shí)間在不同民族的人群中有種族差異。,Metabolic pathway quantified(Brodie &Axelrod, 1948)popular in US since 1955,撲熱息痛毒性：overdose results in more calls to poison co

18、ntrol centers in the US than overdose with any other pharmacologic substance. The American Liver Foundation reports that 35% of cases of severe liver failure are caused by acetaminophen poisoning which may require organ

19、 transplantation. N-acetyl cysteine is an effective antidote, especially if administered within 10 h of ingestion [NEJM 319:1557-1562, 1988],CYP1A2,實(shí)例：CYP1A2 Mediated Phenacetin O-deethylation,,,,~60%,~35%,CYP2E1*CYP1A

20、2CYP3A11,NAPQIN-acetyl-p-benzoquinone imine,*induced by ethanol, isoniazid,,Protein adducts,Oxidative stressToxicity,UGTs,藥酶介導(dǎo)的撲熱息痛生物轉(zhuǎn)化與毒負(fù)反應(yīng),2.1.4 氨基酸結(jié)合(藥物活化后再反應(yīng)）,許多羧酸類藥物或代謝中間體在體內(nèi)通過酶催化形成CoA衍生物后, 與內(nèi)源性胺類物質(zhì)(氨基酸)形成結(jié)合物.,特

21、點(diǎn): 羧酸類物質(zhì)(芳香羧酸,雜環(huán)羧酸) R-CoA衍生物 (N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶催化) 氨基酸 (以甘氨酸、谷氨酰胺最為常見，),甘氨酸,溴苯那敏的代謝,功效主治：丙胺類抗組胺藥，鎮(zhèn)靜作用弱。用于皮膚粘膜、過敏性疾病。,2.1.5 谷胱甘肽結(jié)合,谷胱甘肽是機(jī)體內(nèi)重要的三肽物質(zhì), 保護(hù)細(xì)胞內(nèi)多種親核基團(tuán)物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸還原狀態(tài),維持細(xì)胞穩(wěn)定, 解除藥物/毒物的毒性.其結(jié)構(gòu)為谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸分子中的Cys

22、-SH是發(fā)揮生理功能的重要基團(tuán), 與環(huán)氧化物, 鹵烷烴,硝基烷烴/芳烴等類物質(zhì)結(jié)合.,催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的酶是谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 (GSTs)主要在肝、腎、腸等組織。在細(xì)胞中，GSTs分布在胞液、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（及微粒體）等部位。在有些哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，GST蛋白質(zhì)可以達(dá)到細(xì)胞液總蛋白量的10％。也是一個(gè)超家族酶系，一般，同工酶分子量45－55kDa， 據(jù)基因序列相似性和免疫特異性分為?，μ，π和θ四個(gè)亞家族。GST基因表達(dá)具有

23、組織特異性，且在正常組織和癌組織中有顯著性差異，后者高水平表達(dá)，因此是腫瘤標(biāo)記之一。采用同工酶專屬GSH類似物作為抑制劑調(diào)節(jié)GST活性，是抗癌藥的研發(fā)的一種思路。,作業(yè)：人體中的重要硒蛋白？,谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的關(guān)鍵酶，主要存在于胞液中。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶有多種形式，根據(jù)作用底物 不同，至少可分為： 　　1、谷胱甘肽S-烷基轉(zhuǎn)移酶：催化烷基鹵化物和硝基烷類化合物的谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)。主要存在于肝臟和腎臟。 　　2、谷

24、胱甘肽S-芳基轉(zhuǎn)移酶：主要催化含有鹵基或硝基的芳烴類或其它環(huán)狀化合物的谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)，如溴苯和有機(jī)磷殺蟲劑等。該酶主要存在于肝臟胞液。 　　3、谷胱甘肽S-芳烷基轉(zhuǎn)移酶：催化芳烷基的谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)，例如，芐基氯等芳烷鹵化物等。主要存在于肝臟和腎臟。 　　4、谷胱甘肽S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶：催化芳烴類和鹵化苯類等化合物的環(huán)氧化物衍生物與谷胱甘肽結(jié)合，主要存在于肝腎胞液。 　　5、谷胱甘肽S-烯烴轉(zhuǎn)移酶：催化含有α，β-不飽合羰基的不

25、飽合烯烴類化合物與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)，主要存在于肝腎胞液。,實(shí)例：,www-personal.une.edu.au/.../sld063.htm,谷氨酰胺結(jié)合物還可以進(jìn)一步在酶催化下，逐級(jí)分解，最終產(chǎn)生硫醚氨酸或巰基尿酸。,巰基尿酸結(jié)合,谷胱甘肽結(jié)合物可直接從尿液、膽汁中排泄也可繼續(xù)代謝：-脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到半胱氨酸的氨基上􀂃-形成巰基尿酸排出體外,大劑量對(duì)乙酰氨基酚中毒：

26、–代謝物與谷胱甘肽的結(jié)合為主要的代謝途徑􀁺體內(nèi)供結(jié)合用的葡萄糖醛酸和硫酸鹽被耗盡– 當(dāng)肝臟內(nèi)谷胱甘肽的消耗無供應(yīng)時(shí)，會(huì)使代謝物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺在體內(nèi)蓄積–親核性的代謝物可與細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合,2.1.6 甲基化反應(yīng),甲基化反應(yīng)不能改善水溶性,但一般降低藥物的反應(yīng)性甲基化供體為SAM(S-adenosylmethiomine)底物:胺類,醇羥基,酚羥基,咪唑基團(tuán)等各種甲基轉(zhuǎn)移酶對(duì)一些兒茶酚胺如腎上腺素的

27、滅活代謝起著重大的作用）,甲基化反應(yīng)特點(diǎn) 甲基化反應(yīng)特點(diǎn) 含N、O、S的基團(tuán)都能進(jìn)行 需在甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行–在鎂離子和兒茶酚-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物甲基化–苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺類如麻黃素甲基化,百浪多息(一種磺胺類藥）,2.2 尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）,外源化合物 （Xenobiotics）的二相代謝最主要酶是UGTs。機(jī)體中，存在多種UG

28、Tsd基因形式，形成UGT超家族。目前通過對(duì)典型的UGTGA解毒機(jī)制研究，已經(jīng)證實(shí)人體各種GA結(jié)合反應(yīng)均有由15種UGT酶催化，各個(gè)UGT同功酶的底物享有一定的重疊性，即,絕大多數(shù)情況下，底物結(jié)合GA后失活，只有極少數(shù)例外。,一種UGT酶可以催化多種底物GA結(jié)合一種底物可以被多種UGT酶催化GA反應(yīng),UGTs 與CYPs 的差別：,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的定位：UGTs 蛋白質(zhì)大部分在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔，因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜屏障藥物及輔因子進(jìn)入而造成代謝滯后現(xiàn)象

29、；CYPs則錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜靠細(xì)胞溶膠側(cè)，蛋白質(zhì)及其活性中心均在細(xì)胞液中。UGTs家族成員，蛋白質(zhì)C-端結(jié)構(gòu)氨基酸序列同源性較高，而N端的變異性大。一般認(rèn)為前者是葡萄糖醛酸基結(jié)合域，后者則是決定酶的底物選擇性的區(qū)域。UGT1A家族成員，一般基因結(jié)構(gòu)上共有5個(gè)外顯子，只有第一個(gè)外顯子各異，而其余4個(gè)外顯子相同。,編碼UGT1A同工酶的基因簇在2號(hào)染色體長(zhǎng)臂端(2q37) 該族基因的特點(diǎn)是含有13個(gè)可變的 exon 1 及其相應(yīng)

30、的啟動(dòng)子序列, 接下來是共享的2,3,4,5 四個(gè)外顯子序列 已鑒定出四個(gè)exon1 是假基因(pseudogenes)。每一個(gè)5’-端的exon1 都可以與后面的四個(gè)外顯子拼接形成9種不同的UGT酶, 即N’- 端不同(識(shí)別底物)而C-端相同(結(jié)合糖醛酸)的UGTs各個(gè)exon 1 編碼 底物結(jié)合區(qū)域并受到自有的啟動(dòng)子調(diào)控.,2.2.1 UGT1A1基因家族,UGT1A1基因啟動(dòng)子特征,TATA 啟動(dòng)子區(qū)域Varia

31、ble repeats of thymine-adenine (TA)WILD TYPE promotor (UGT1A1*1) = 6 TA repeats3 variant alleles with 5, 7 and 8 TA repeats ? (TA)5, (TA)7, (TA)8 respectively. (TA)7 polymorphism – UGT1A1*28 Homozygous genotype10%

32、of North Americans2 alleles have 7 TA repeats ? 7/7(TA)5 & (TA)8 – less common, African origin,UGT基因發(fā)生突變,可能引起一系列的病變,包括膽酸代謝異常和癌癥發(fā)生.,Gilbert syndrome (GS) : 最初被普遍認(rèn)為是UGT1A1 啟動(dòng)子序列中插入TA堿基所致,但續(xù)后研究發(fā)現(xiàn)約40%人群具有該突變卻并無高膽紅素癥.說明

33、此突變是高膽紅素癥的必要但非唯一條件. 目前已證實(shí), 與其它的UGT1A1突變結(jié)合, GS癥風(fēng)險(xiǎn)增加.,非結(jié)合性高膽紅素血癥 Hyperbilirubinemia familial transient neonatal (also called breastfeeding jaundice) 亦與UGT1A突變相關(guān).單純UGT1A突變對(duì)于女性不會(huì)造成嚴(yán)重的高膽紅素癥,但當(dāng)其哺乳時(shí), 由于乳汁中的類固醇物質(zhì)可能抑制嬰兒體內(nèi)膽紅素葡醛酸化

34、, 導(dǎo)致哺乳性黃疸(jaundice) 甚至膽紅素在血清中過度的升高，而使得膽紅素沉積在腦部基底核及海馬處等神經(jīng)核內(nèi)，稱之為「核黃疸」 kernicterus ,發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷.,UGT1A基因多態(tài)性與胃腸道腫瘤易感性有相關(guān)性。近年來的分子流行病學(xué)調(diào)查表明，導(dǎo)致酶活性下降的基因突變，可能增加人群直腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌前列腺癌等風(fēng)險(xiǎn)。,UGT2A1 也稱為 UGT2B1, 位于4號(hào)染色體長(zhǎng)臂端。主要分布在嗅覺組織，腦及胎兒肺中。,鼻粘膜

35、神經(jīng)上皮廣泛地接觸各種氣體物質(zhì). 氣味物質(zhì)常常是脂溶性小分子化合物,進(jìn)入鼻腔后刺激神經(jīng)原上的受體. 嗅覺的感應(yīng)過程是一過性的,一般是由上皮支持細(xì)胞中對(duì)嗅覺分子的生物轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)對(duì)信號(hào)的終止. UGT2B1等外源化合物代謝酶被認(rèn)為在催化嗅覺分子失活和使之親水而清除中起重要作用.,2.2.2 UGT 2 家族,UGT2B基因位于染色體4q13. UGT2B4, UGT2B7 和UGT2B15等基因分布在500-1000kb的范圍, 其中還

36、包含至少兩個(gè)假基因,以及基因間的一些重復(fù)片段.相對(duì)于UGT1A成員，2B基因各自獨(dú)立，但維持較高的序列同源性。,UGT2B15 與 UGT2B17 享有 95% 蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)同源性, 主要表達(dá)在甾體激素靶器官. UGT2B15 與 UGT2B17 基因高度保守, 均由6個(gè)exons組成且具有相同的 exon-intron boundaries. 甚至在5’-flanking region也高度同源, 并含有一些相同的順式作用元件, 包

37、括 Pbx-1, C/EBP, AP-1, Oct-1 及 NF/kappaB. 但反式作用因子研究表明 基本啟動(dòng)子間二者有一定差異. The localization of highly homologous UGT2B genes and pseudogenes as a cluster on chromosome 4q13 reveals the complex nature of this gene locus, and o

38、ther novel homologous UGT2B genes encoding steroid conjugating enzymes are likely to be found in this region of the genome.,Genomic organization of the UGT2b gene cluster on human chromosome 4q13. Pharmacogenetics. 2000

39、Apr;10(3):251-60,2.2.3 UGT活性的體外研究,UGT酶活性研究時(shí)，要適量加入表面活性劑，但又必須考慮適用量。過多，則可能對(duì)酶活性本身有抑制作用。目前運(yùn)用重組表達(dá)手段分別表達(dá)UGT酶蛋白，并且進(jìn)行微粒體孵育實(shí)驗(yàn)測(cè)定UGT單酶的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，但爭(zhēng)論猶存：主要是活體細(xì)胞可能存在酶的異二聚體，其對(duì)底物的選擇性可能與單酶不同。HepG2, Caco-2 細(xì)胞系,UGT酶表現(xiàn)出活性潛伏特征，即由于酶蛋白細(xì)胞定位關(guān)系，導(dǎo)致N-

40、端活性中心處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔致使胞液中的底物不易與酶活中心接觸，因而延遲GA化。這種現(xiàn)象，容易被膜破壞劑（如表面活性劑等）所解除。,2.2.3 葡醛酸反應(yīng)的個(gè)體差異,與CYP酶相似，個(gè)體之間UGT酶代謝活性的差異也非常巨大，導(dǎo)致這些差異的原因亦報(bào)考包括遺傳因素和環(huán)境因素。遺傳因素：基因多態(tài)性研究，目前以UGT1A的工作較多，UGT1A1 已獲鑒定的突變體早已超過30多個(gè)，其中TATAA 框的突變是公認(rèn)導(dǎo)致高膽紅素癥的主要原因。轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)：

41、許多藥物，環(huán)境化合物以及食物都可能引起UGT轉(zhuǎn)錄水平增加。UGT1A1 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制與CYP1A2的調(diào)控機(jī)制類似，主要受到核因子AhR/AhNR異二聚體的激活。環(huán)境或食物中的萘黃酮，多環(huán)芳烴，苯巴比妥等等，均為AhR的誘導(dǎo)劑，可以引起UGT1A1的表達(dá)上升，從而改變體內(nèi)相關(guān)藥物的代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。,酶活抑制：降糖藥曲格列酮對(duì)UGT1A6有弱抑制作用，導(dǎo)致臨床上約2%的病患在使用該藥時(shí)，發(fā)生不可預(yù)測(cè)的肝臟毒性反應(yīng)。年齡差異：對(duì)20孕周

42、、出生6-24月和成人肝臟進(jìn)行的多種UGTmRNA水平比較研究結(jié)果表明，胎肝無UGTsmRNA，而嬰兒和成人肝臟均有表達(dá)。一些UGTmRNA水平基本恒定，而部分UGTs的mRNA水平隨年齡增加而增加。提示，在人類發(fā)生發(fā)育過程中，UGTs 存在各自的調(diào)控機(jī)制。而一般，嬰兒中GA結(jié)合機(jī)制并不健全，必須對(duì)經(jīng)葡醛酸化的藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。生活習(xí)慣：吸煙——煙草多環(huán)芳烴可誘導(dǎo)UGT1A6，1A9 等，導(dǎo)致機(jī)體葡醛酸結(jié)合反應(yīng)能力增加，促進(jìn)酚類藥物清

43、除；黃酮類化合物（如白楊黃素）對(duì)UGT有明顯誘導(dǎo)作用。,種族差異：不同種族人群，UGTs基因多態(tài)性分布不同，種群間的UGT活性可能顯著不同。對(duì)瑞典白人和華人之間可待因代謝研究證實(shí)，白種人使用可待因后，其尿液中的可待因葡醛酸苷為華人的二倍。反之，華人達(dá)到麻醉時(shí)所需要的可待因劑量也比白種人低。而對(duì)于嗎啡的藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，華人的葡醛酸結(jié)合代謝途徑反應(yīng)更快，對(duì)嗎啡的清除率更高。激素因素：性激素影響一些UGT的活性。在所有有性別差異的藥物

44、代謝中，男性的GA結(jié)合能力均強(qiáng)于女性。該方面的研究尚不深入，激素參與多基因表達(dá)調(diào)控，也包括CYPs和UGTs的調(diào)控。,1.Comparative genomics analysis of human sequence variation in the UGT1A gene clusterUGT1A comparative genomics. M L Maitland, C Grimsley, H Kuttab-Boulos, et al

45、, The Pharmacogenomics Journal 6, 52-62 (2006) 2. The effect of UGT1A1 promoter polymorphism on bilirubin response to hydroxyurea therapy in hemoglobinopathies. Italia KY, et al. Clin Biochem, 2010 3. Combined UGT1A1

46、 and UGT1A6 genotypes together with a stressful life event increase breast cancer risk.Justenhoven C, et al. Breast Cancer Res Treat, 2010 4. Pharmacogenetic analysis of lipid responses to rosuvastatin in Chinese patie

47、nts. Hu M, et al. Pharmacogenet Genomics, 2010 5. Tukey RH, Strassburg CP (2000). "Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease.". Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40: 581–616 6.Jed

48、litschky G, Cassidy AJ, Sales M, Pratt N, Burchell B (1999). Cloning and characterization of a novel human olfactory UDP-glucuronosyltransferase. Biochem. J. 340 ( Pt 3): 837–43 7. Uridine diphosphoglucuronosyltransfer