手性藥物AMg-319的合成工藝研究.pdf

1、AMG-319是安進公司（Amgen Inc.）開發(fā)的一種PI3Kδ抑制劑。目前的研究表明，這種藥物具有優(yōu)異的物理化學性質(zhì)，而且有很強的選擇性，在人體全血中的IC50僅有16nM。目前，AMG-319的合成路線已有少量報道，但集中在AMG-319合成路線的探索上，對于AMG-319的合成工藝研究尚無報道。一種藥物最后能不能商業(yè)化，還要看此種藥物能不能工業(yè)化生產(chǎn)。一種藥物如果需要工業(yè)化生產(chǎn)，則首先需要研究這種藥物的生產(chǎn)工藝。本文詳細研究A

2、MG-319已報道的合成路線，發(fā)現(xiàn)該路線存在以下幾個問題:1，最終產(chǎn)品的分離使用了MPLC(中壓液相制備色譜);2，一些反應的具體反應條件不太清楚;3，一些中間體純化步驟較為繁瑣。這些問題都嚴重影響著AMG-319能否進行工業(yè)生產(chǎn)，因此研究好這些內(nèi)容成為本文的重點。
　　本文在詳細研究AMG-319已報道的路線上，對AMG-319的合成路線進行小試研究。中間體2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛重結(jié)晶后產(chǎn)率較低，只有40％。我們通過平行試

3、驗方法，同時改進純化方法使產(chǎn)率達到68％。在中間體1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇合成過程中有副產(chǎn)物的產(chǎn)生，中間體產(chǎn)率為57％。我們通過改變格氏試劑滴加速度，同時提高格氏試劑的配比，1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇的產(chǎn)率為70％。在1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙酮的合成過程中，我們首先使用購買的二氧化錳對外消旋體1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇進行氧化，原料未能反應完全，產(chǎn)率僅有28％。我們通過使用碳酸錳熱分解制

4、備二氧化錳，氧化外消旋體1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇，得到中間體產(chǎn)率68％。在(R)-1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙醇的不對稱還原中，我們通過降低反應溫度，同時改變不對稱還原劑的滴加速度，使得產(chǎn)物的產(chǎn)率保持在80％的情況下，ee值達到99％。在2-((S)-1-（2-氯-7-氟喹啉-3-基）乙基）異二氫吲哚-1，3-二酮的合成中，產(chǎn)率為60％，我們通過改變反應物的配比，產(chǎn)品產(chǎn)率為70％。在2-((S)-1-(7-氟-2-