殼聚糖作為藥用高分子材料的綜述

1、對(duì)腎病患者腰痛緩解 9 6 ％ ， 水腫消退 7 6 ％ ， 尿蛋 白消退 7 8 ％， 腎功改善 8 6 ％， 合并桂哌齊 特對(duì)糖尿病 、 腎病、 狼瘡型腎炎均有良好的治療作用 ， 但抗凝抑制較弱。7 、 刺五加 、 中國(guó)中藥歸經(jīng) ： 心經(jīng)， 脾經(jīng)， 腎經(jīng)。對(duì) 腎虛腰痛 ， 腹 腔內(nèi)缺血 改善作用較 強(qiáng)， 兼有降血糖作用。彭氏用刺五加加滴點(diǎn) ， 血糖有一定程度降低 ， 蛋 白尿減少 5 3 ％， 腎 功能改善， 反映腎微小炎癥的指攻之

2、一胱抑素 C ( c y s ) ) 用本藥后 明顯下降 ， 證明本藥抗 炎作用明顯。8 、 前列地爾， 是一直接血管擴(kuò)張劑 ， 同時(shí)擴(kuò) 張肺血管 降肺 動(dòng)脈壓 ， 同時(shí)改善 腎臟血 流， 文獻(xiàn)報(bào)道 ， 本組改善腦后循環(huán)作用較強(qiáng)， 抗眩暈作用突出， 尤其是心腎雙虛性眩暈， 同 時(shí)減少尿蛋 白3 9 ． 6 4 ％。9 、 桂派齊特， 為為鈣離子通道阻滯劑 舫 止腎衰， 改善腎小球功能明顯， 使 C r ， B u p減 少 7 6 ．

3、4 4 ％ ， 降低蛋 白尿。抗血小板凝集作用較弱 ， 但可降低血壓 ， 防止腎動(dòng)脈硬化。l O 、 天麻素 ， 中藥歸經(jīng)， 肝經(jīng) ， 腎經(jīng)。藥理研究證實(shí)天麻可擴(kuò)張血管， 并可輕度抗血小 板凝集作用 ， 天麻注射液可緩解高血壓腎動(dòng)動(dòng)脈硬4 t a ~ _ 程。減少濾過(guò) l 生 蛋 白尿 4 7 ． 8 6 ％。1 l 、 苦碟子注射液， 歸經(jīng)肺 ， 大腸經(jīng) ， 散結(jié) ， 活血通脈， 對(duì)糖尿病感染性腎病 ， 免疫性腎 小球 腎炎， 降低尿

4、蛋 白5 6 ． 2 7 ％， 使 C反應(yīng)蛋白下降 3 6 ． 7 4 ％。3 結(jié)論 1 、 保護(hù)腎功能， 延遲腎功能減退的作用， 在病因治療的基礎(chǔ)上 ， 加用各種活血改善微 循環(huán)藥物療效顯著 ， 本文統(tǒng)計(jì)J I I 芎嗪， 桂派齊特改善 腎功作用最 明顯 ， 與其他 9 種藥物相 比P< O ． 0 5 ， 有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 而銀杏， 紅花 ， 參穹注射液， 三七制品 ， 黃芪 ， 刺五加 ， 前列 地爾 ， 天麻， 苦碟子均

5、有改善腎動(dòng)作用。與 6 5 4 —2或肌苷相 比， 有 明顯優(yōu)越性。而且上 述藥物保護(hù)腎功無(wú)嚴(yán)重不明反應(yīng)。同時(shí)優(yōu)于同藥品的口服用藥， 還能與藥物吸收多少有 關(guān)。在腎功不全病因防治方面高壓腎病對(duì)川芎， 天麻素， 紅花作用更貼切， 糖尿病 腎病對(duì) 銀杏， 參穹， 黃芪 ， 桂哌齊特， 刺五 t l 更適宜。2 、 消除蛋 白尿減少水腫的研究， 黃芪 ， 丹參川穹前列地爾 ， 桂哌齊特作用均較強(qiáng)， 上 2 0 1 4 年 6 月 第 6 期

6、l一述藥物均可使腎小球的炎癥標(biāo)志物之一胱抑索 C( c y s ) 下降， 腎小球 血流 增加 ， 增加原尿 生長(zhǎng)有關(guān) ， 同時(shí)增加 腎小球再吸收 ， 使夜尿減少 ， 蛋 白尿明顯改變。參穹注射液 ， 刺五加 還可減低血糖 ， 改變?cè)l(fā)病表現(xiàn)?？嗟訉?duì)免疫陛腎 小球腎炎作用較好。3 、 其他作用 ： 對(duì)腎性低鈣 ， 參穹注射液有明顯改善， 對(duì)腎性纖維化 ， 刺五加有一定改 善 ， 而腎陛貧血 ， 桂哌齊特， 黃芪有一定改善 ， 對(duì)腎病綜

7、合征 ， 高血脂 ， 選用銀杏 ， 紅花具有 降脂作用。參考文獻(xiàn) [ 1 ]呂 奎禮： 銀杏達(dá)莫治療腎病綜合征4 2 例， 中國(guó)民康 醫(yī)學(xué) 2 0 o 8 ， 2 o ( 2 ) ： 8 8[ 2 ]岳文武： 銀杏達(dá)莫治療糖尿病腎病療效觀察， 中外醫(yī)療 2 O O 9 ， 1 9 ( 1 4 ) 1 2 ：[ 3 ]曹喜瑞， 李文量， 史三君： 黃芪阿魏酸鈉治療糖尿病腎病蛋 白尿影響。中西 醫(yī)心腦 血管病雜志 2 o 1 2 ， l o

8、 ( 7 ) ： 8 9 4[ 4 ]雷亞鈴， 劉擎， 羅翌： 中西藥靶 向神經(jīng)血管單元治療急性缺阻性腦卒 中臨床 思考， 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志 2 0 l 3 ， 3 3 ( 9 ) 1 2 7 6[ 5 ] 劉音 ， 李冬利： 黃芪藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展， 中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志 2 0 1 4 ， 3 7 ( 2 2 ) ： 2 0 2[ 6 ]鞏穎 ， 張彥麗， 華國(guó)棟： 苦碟子臨床應(yīng)用報(bào)告( J )醫(yī)學(xué)綜述 2 0 1 4 ， 加(

9、1 ) ： 1 0 0[ 7 ]樊相軍， 謝京： 紅花治療老年腎功衰竭3 2 例 中華中西 醫(yī)雜志 2 O O 7 ， z z ( 2 ) ： 1 2 7[ 8 ] 揚(yáng)志福， 楊其炳 ， 蔣 永培： 紅花有效成分及 藥理作用( J )西北藥學(xué)雜 志 2 0 0 1 ， 1 6( 3 ) ： 1 3 1[ 9 ]晉青 ： 川 I 青聯(lián)合美卡素治療早期糖尿病腎病( J )中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2 O O 9 ， ( 2 o ) 7 ：[ 1 O ]

10、 揚(yáng)林 ， 邵文斌 ： 川 I 芎嗪 治療糖尿 病 腎病系統(tǒng)評(píng)價(jià) 中國(guó) 中醫(yī)藥信息 雜志 2 0 1 2 ， 1 7( 8 ) ：[ 1 1 ] 池楊峰， 彭文 ： 抗 生素急性腎損傷及 中西醫(yī)治療進(jìn)展 ( J )中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志 2 0 1 4 ， 3 4 ( 3 ) ： 3 8 0[ 1 2 ]梁韶春， 刺五加在腹部疾病應(yīng)用進(jìn)展 中華腹部疾病雜志2 O O 6 ， 1 7 ( 6 ) ： 6 9頁(yè)殼聚糖作為藥用高分子材料的綜述 汪

11、 佳 顧 良 浙江大學(xué)附屬 醫(yī)院邰逸夫醫(yī)院藥劑科 浙江杭州3 1 0 0 1 6【 摘要】殼聚糖是目前研究最多的多糖類天然高分子， 資源豐富， 來(lái)源經(jīng)濟(jì)； 具有良 好的生物相容性、 極小的毒性， 在醫(yī)藥領(lǐng)域中作為藥用高分子材料方面應(yīng)用廣泛， 更是近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外研 究的熱點(diǎn)?！?關(guān)鍵詞】殼聚糖； 藥用高分子材料； 性質(zhì)； 應(yīng)用【 中 圖 分類號(hào)I R 9【 文獻(xiàn) 標(biāo)識(shí)碼】 A【 文章編 號(hào)1 2 o 9 5 — 6 8 5 1 ( 2

12、o 1 4 ) ~ 6殼聚糖是 目 前研究最多的多糖類天然高分子 ， 對(duì)于生物體來(lái)說(shuō) ， 殼聚糖具有優(yōu) 良的 生物相容性和降解性。在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛 ， 例如 ： 藥物緩釋控釋、 治療潰瘍、 治療燒傷 燙傷等。下面將把殼聚糖作為高分子材料進(jìn)一步詳細(xì)介紹。1 殼聚糖的來(lái)源 殼聚糖 ( C h i t o s a n ， C T S ) ， 是以 甲殼質(zhì)為原料 ， 再經(jīng)提煉而成 ， 不溶 于水 ， 能溶于稀 酸 ， 能被人體吸收。殼聚糖是甲

13、殼質(zhì)的一級(jí)衍生物 ， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)為帶陽(yáng)離子 的高分子堿 性多糖聚合物 ， 并具有獨(dú)特的理化性能和生物活化功能。C T S 最初是有節(jié)肢動(dòng)物的外殼提取的， 主要存在于昆蟲類及水生甲殼類等無(wú)脊椎動(dòng) 物的外殼上， 以及真菌類的細(xì)胞壁( 如菌、 藻類的細(xì)胞壁 中) 。甲殼素在 自然界 的合成量 僅次于纖維素， 是地球上第二大科再生自 然資源， 每年生物合成亮約 1 0 0X 1 0 8 ?。2 殼聚糖的制備 殼聚糖的制備一般分為兩步 ， 首先制

14、得甲殼素， 再由甲殼素脫 乙?；频脷ぞ厶?。甲殼素脫乙?；淖罴褩l件是 5 0 ％N a O H與 甲殼素投料 比為9 m l 比 1 g ， 反應(yīng)溫度為 l l O ~ C 反應(yīng)時(shí)間為 3 ． 5 h ， 適當(dāng)?shù)南噢D(zhuǎn)移催化劑 一 。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者用 “ 一步法”制備殼聚糖 ， 結(jié)果表明 “ 一步法” 不但減少工藝流程， 縮 短生產(chǎn)周期 ， 且還減少了廢水 的排放， 節(jié)省了原料消耗， 降低了生產(chǎn)成本。3 殼聚糖的性質(zhì) 殼聚糖( 醫(yī)藥級(jí)殼

15、聚糖 ) 是白色 、 無(wú)毒 、 無(wú)味、 無(wú)定形粉末或半透明固體， 它溶于酸、 不 溶于水和堿 、 也不溶于一般有機(jī)溶劑， 密度為 1 ． 3 5 ～ 1 ． 4 0 g ／ c m 3 。3 ． 1 殼 聚糖的溶解性 、 黏性和凝臆陸 殼聚糖在水中少量溶解 ， 在乙醇( 9 5 ~ o ) 、 其他有機(jī)溶劑及在中性或 p h 高于 6 ． 5的堿 性溶液中幾乎不溶。殼聚糖在絕大多數(shù)的有機(jī)酸的稀溶液或濃溶液 中容易溶解 ， 在無(wú)機(jī) 酸中有

16、一定程度的溶解 ( 除了磷酸于硫酸) 。溶解時(shí)， 聚合物中氨基質(zhì)子化 ， 使多糖荷正 電( R N H 3+ ) ， 并使它的鹽( 鹽酸鹽， 谷氨酸鹽等) 溶于水中， 殼聚糖溶液度受脫 乙?；?程度影響。殼聚糖與鹽酸 、 醋酸等結(jié)合可溶于水而形成凝膠， 形成凝膠后可以包裹藥物 ， 減輕藥 物對(duì)胃腸道的刺激 ， 或可控制藥物的釋放速度。離子強(qiáng)度越高， 由于鹽析效應(yīng) ， 溶解度下 降 ， 導(dǎo)致殼聚糖從溶液中析 出。3 ． 2殼聚糖在人體

17、中的特性 殼聚糖 ， 無(wú)毒陛， 不與體液發(fā)生反應(yīng) ， 對(duì)組織不起抗原抗體反應(yīng) ， 可被組織降解吸收 ，對(duì)細(xì)胞有親和性等特性， 被廣泛用于醫(yī)藥領(lǐng)域 。殼聚糖在體內(nèi)代謝方面， 可被酶分解而吸收： 甲殼質(zhì)是食物纖維素不易被消化吸收。若甲殼質(zhì)和蔬菜 、 植物性食 品、 牛奶和雞蛋一起食用可以被吸收。吸收部位主要在大腸。在消化道吸收方面： 由于其具有堿 陛， 在胃酸的反應(yīng)下可生成銨鹽 ， 可使腸內(nèi) P H值移 向堿 陛側(cè)， 改善酸性體質(zhì) 。反應(yīng)中

18、生成帶正電荷的陽(yáng)離子基團(tuán) ， 這是 自然界中唯一存在 的 帶正電荷可食性食物纖維。3 ． 3 殼聚糖的安全性 殼聚糖被發(fā)現(xiàn)后 ， 很多國(guó)家的科研人員便在其安全性 問(wèn)題上做了大量細(xì)致 的工作。日 本 F U A I N K E A公司的三田康藏研究員及其同事的研究表明 ， 殼聚糖具有極高的安全 性 。從急性毒性試驗(yàn)、 亞急性毒性試驗(yàn) 、 致畸 } 生和致癌性試驗(yàn) 、 皮膚第一次刺激性試驗(yàn) 、皮膚累計(jì)刺激 陛試驗(yàn) 、 光毒性試驗(yàn) 、 皮膚過(guò)

19、敏反應(yīng) 、 眼粘膜一次刺激性試驗(yàn)、 光過(guò)敏反應(yīng) 性試驗(yàn)、 人類皮膚接觸 試驗(yàn)、 經(jīng)皮膚吸收性試驗(yàn)等 ， 皆表明殼聚糖具有理想的安全性 ¨ 3 ]4 殼聚糖的應(yīng)用 殼聚糖有著廣泛的用途 ， 可應(yīng)用在環(huán)境工程、 紡織 、 造紙、 食品、 化妝品、 醫(yī)療、 食物技 術(shù) 、 藥學(xué)等領(lǐng)域。近年來(lái)隨著新型藥物給藥系統(tǒng)的發(fā)展， 作 為無(wú)毒 、 來(lái)源經(jīng)濟(jì) 、 有 良好成模性 、 生物相 容l 生 的天然物質(zhì) ， 殼聚糖在藥物只集中的應(yīng)用成為研

20、究的熱點(diǎn) ， 尤其是用于多肽、 蛋白質(zhì) 類藥物制劑 ， 是非常有前景和深遠(yuǎn)意義的。4 ． 1片劑 利用殼聚糖遇酸膨脹形成凝膠， 阻滯藥物釋放的杼陛， 可作為緩釋、 控釋片劑的骨架 材料。有研究認(rèn)為藥物的釋放速率與殼聚糖的用量、 類型和與其他物質(zhì)如高分子材料、藻酸鹽 、 酸類等混用有關(guān) 。殼聚糖與檸檬酸、 醋酸等酸類合用 ， 可形成鹽類改善其成凝膠的性質(zhì)， 從而在殼聚糖 小用量時(shí)， 也能打到較好的緩釋效果。另外， 作為片劑的稀釋劑 ，

21、改 善藥物 的生 物利用度及壓 片的流動(dòng)性 ， 崩解性 和可 雁 陡。42 成膜材料 利用殼聚糖 良好的成膜性 ， 可制為凝膠 、 膜劑、 生物敷料等。作為緩控釋之際的賦形 劑和控制膜材料， 它所形成的薄膜對(duì)藥物有良好的透過(guò)性 ， 藥物的透過(guò)速度與膜的荷電 狀 態(tài)有 關(guān) 。’而膜劑的降解性和殼聚糖的分子量、 脫乙酰度、 介質(zhì)酸性。附加劑等有關(guān)。有研究 發(fā)現(xiàn) ， 殼聚糖與明膠制成混合膜后 ， 殼聚糖含量低的膜劑降解最快 ， 明膠的加入加速

22、了膜 的降解I。 ’ 另外隨著殼聚糖分子量的減小 ， 膜降解加快 ， 但分子量過(guò)小則會(huì)影響成膜性 ，降低膜機(jī)械強(qiáng)度。4 ． 3微球 、 微囊 近年來(lái)， 關(guān)于殼聚糖作為微球 、 微囊的囊材或載體 ， 已有相當(dāng)多的報(bào)道， 如可用 于激 素類 、 抗生素類、 抗癌藥、 疫苗 、 抗原 、 活細(xì)胞等物質(zhì)。利用殼 聚糖輔助多肽和蛋 白質(zhì)類等 生化物質(zhì) 的微囊化， 的微球或微囊可以增加蛋白質(zhì) 、 多肽類的藥物穩(wěn)定性 ， 降低藥物在體 內(nèi)的副作用

23、 ， 延長(zhǎng)藥物療效。微球的藥物釋 、 用量 、 交聯(lián)過(guò)程等 因素影響 ； 而微囊的強(qiáng) 、溶液的 P H、 溶出介質(zhì)的 p h 、 包封藥物等因素的影響。4 ． 4 靶向制劑 口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng) ， 運(yùn)用于多肽類和蛋 白質(zhì)類藥物 ， 可避免藥物在 胃腸道上段 的普哦壞和釋放 ， 從而更好的發(fā)揮出局部或全身的治療作用。曾有報(bào)道用殼聚糖為膠囊 囊材 ， 經(jīng)腸溶衣包衣后的胰島素膠囊 ， 經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)證明， 該膠囊可在鼠結(jié)腸崩解。5 展 望 殼

24、聚糖作為天然的高分子藥用材料 ， 因其良好的生物相容 陛、 極小的毒性 ， 并且來(lái)源 經(jīng)濟(jì)、 資源豐富 ， 從而備受 國(guó)內(nèi)外藥學(xué)研究人員的關(guān)注， 在藥物制劑方面 ， 尤其應(yīng)用于緩 釋 、 控釋制劑 ， 已有了相當(dāng)?shù)难芯可疃群蛯挾?。 隨著生物技術(shù)藥物的迅猛發(fā)展 ， 多肽和蛋 白質(zhì)類藥物制劑的研究開發(fā)， 更是 日 益得到廣泛的趕住 ， 對(duì)于殼聚糖在此方面的應(yīng)用， 也 ． - - - — — 5 6 9 ． - - - — —一塞l l 《

25、2 0 1 4 年 6 月 第 6 期是該領(lǐng)域的新興熱點(diǎn)， 有著非常令人期待的潛力。參考文獻(xiàn) [ 1 ] 蔣挺大．甲殼素 [ M] ． 北京：中國(guó)環(huán)境科學(xué)出版社， 2 O O 9 ．[ 2 ]姜傳福．殼聚糖在環(huán)境污染防止上的應(yīng)用[ J ] ． 錦州師范學(xué)院學(xué)報(bào) [ 3 ]李樹品， 于克學(xué)， 李洪晶．殼聚糖的安全性及其生理 活性[ J ] ．山東食 品科技 2 O O 7 ( 5 ) ： 2 2 — 2 3 ，[ 4 ]盧風(fēng)琦 ， 曹宗順

26、．明膠殼聚糖混合膜的制備與性質(zhì)[ J ] ． 生物醫(yī)學(xué)工程雜志， 2 0 0 32 O O 5 ( 4 ) ： 3 31 5( 4 )： 3 2 3 ．樹突狀細(xì)胞在腫瘤免疫治療方面的研究進(jìn)展 黃昌佳 蔡 明1江蘇省蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院骨科 江蘇 蘇州2 1 5 0 0 6；2上海同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院骨科 上海2 0 0 0 7 0【 摘要】 樹突 狀細(xì)胞 ( D e n d r i t i cc e Ⅱ ， D C

27、) 是 機(jī)體免 疫系 統(tǒng)中 最強(qiáng) 有力 的一 種專職的 抗 原呈 遞細(xì) 胞( A P C ) ， 且是唯 一能 激活靜息 型T細(xì) 胞的 抗原 遞呈 細(xì)胞， 它能有效 攝取加工腫瘤抗原 ， 分泌多種細(xì)胞 因子， 活化機(jī)體特異性免疫應(yīng)答。 目 前， 腫瘤 的生物免疫治療已成為繼手術(shù)、 化療、 放療之后的另一種新的治療模式， 以D C為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療也取得 較大進(jìn)展 ， D c疫苗等方面在 臨床應(yīng)用 中亦取得顯著進(jìn)展。【 關(guān)鍵詞】 ： 樹

28、突狀細(xì)胞； 腫瘤免疫； 免疫治療； 疫苗【 中圖分類號(hào)1 R 7 3 0 ． 3【 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A【 文章編號(hào)1 2 o 9 5 — 6 8 5 1 ( 2 0 1 4 ) 0 6在腫瘤免疫中 ， T細(xì)胞識(shí)別的腫瘤抗原不是被腫瘤細(xì)胞提呈 ， 而是被抗原提呈 細(xì)胞 提呈。樹突狀細(xì)胞( D e n d r i t i cC e n ， D C ) 是體內(nèi)最強(qiáng)的抗原遞 呈細(xì)胞 ( A P C ) ， 也是 目 前發(fā) 現(xiàn)的唯 一 能直接激活初

29、始型 T 細(xì)胞 的 A P c ， 具有激活 T細(xì)胞 和誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的特殊功 能， 能夠誘導(dǎo)患者機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性、 持久性的主動(dòng)免疫應(yīng)答 ， 在腫瘤細(xì)胞和 T淋巴細(xì) 胞之間起到橋梁和樞紐作用。近年的研究表明， 以 D C為基礎(chǔ)的免疫療法成為當(dāng)今腫瘤 手術(shù) 、 化療、 放療治療方法之后的第四種生物治療方法， 而 D C疫苗的研究與制備及其在 腫瘤免疫治療中的應(yīng)用也備受關(guān)注 。本文就近年來(lái) D C在基礎(chǔ)研究 、 抗腫瘤免疫機(jī)制及 其治療應(yīng)

30、用等方面作一綜述 。lD C的來(lái)源與分布 D c起源于骨髓 C D 3 4 +細(xì)胞 ， 首先是 由 S t e i n m a n 等 -J 于 1 9 7 3 年從小 鼠脾臟中分 離， 廣泛分布于除腦以外 的全身各臟器 ， 但數(shù)量極少 ， 僅 占人外周血單核細(xì)胞 ( P B M C ) 的 l ％．， 因其具有許多分支狀突起故命名 根據(jù)來(lái)源 ， 可將 D c分為兩類， 即來(lái)源于髓 系 干細(xì)胞的髓樣 D C和來(lái)源于淋巴系干細(xì)胞的淋巴樣

31、D c 。例如 ， 朗罕氏細(xì)胞 ( L C ) 位于皮 膚和 胃腸上皮層組織中， 是這些部位的重要 A P C ， 其表面有豐富的 M H C I 類和Ⅱ 類抗原以 及 R和 C 3 b R ， 胞漿內(nèi)有 b ~ b e c k 顆粒； 濾泡樹突狀細(xì)胞( F D C ) 主要定位于外周免疫器 官淋 巴濾泡 區(qū)， 是淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)淋巴濾泡內(nèi)的主要 A P C ， 其樹突狀突起表面有 F b和 C 3 b R， 能有效地捕捉復(fù)合形式的抗原

32、， 并將抗原長(zhǎng)期保留在其表面， 以維持二級(jí)濾泡的記 憶功能 ； 并指狀細(xì)胞 ( I D C ) 定位于外周免疫器官胸腺依賴區(qū)和胸腺髓質(zhì) 區(qū)， 是淋巴組織 胸腺依賴區(qū)的重要 A 1 ) c ， 其表面缺乏 I g 受體和 ∞ 受體， 但 富含 M H I 類 和Ⅱ 類抗原 ； 隱蔽 細(xì)胞 ( V C ) 分布于輸入淋巴管的淋巴液中。2D C的表面分子 D C表達(dá)高密度的抗原遞呈分子 ， 如主要組織相容性復(fù)合體 M H C I 和 M H

33、c Ⅱ 、 共刺激 分子 ( C D 8 0 ／ B 7 — 1 、 C D 8 6 ／ B 7 — 2 、 C I N O 、 C I N O L 等和黏附因子( 細(xì)胞 間黏附因子 I ／ 2 ／ 3和 淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原 1 ／ 3 等 ) ， 這些 N H C 分子和共刺激分 子 在腫瘤免疫過(guò)程中發(fā)揮重 要作用 ， 因而成為功能 強(qiáng)大的專職抗原遞 呈細(xì)胞 一 3。D c的分化發(fā)育主要經(jīng)歷四個(gè)階 段： 造血肝細(xì)胞 、 D c前體細(xì)

34、胞 、 未成熟 I ) c 、 成熟 D C [。D c的來(lái)源和分化發(fā)育所處的階 段與其功能有非常密切的關(guān)系。未成熟 D C就像體內(nèi)的“ 衛(wèi)兵” ， 它分布于幾乎所有組織 和器官 ， 表達(dá)低水平的共刺激因子和黏附因子， 體外激發(fā) 同種混合淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng) 的能力低 ， 但具有強(qiáng)大的內(nèi)吞作用， 起著免疫監(jiān)視 的作用 ， 主要是攝取和加工處理抗原 ， 持 續(xù)地從外周組織攝取抗原遷移至局部二級(jí)淋巴組織 ， 攝取抗原或受到某些 因素刺激時(shí) 即分

35、化為成熟的 C D 。成熟的 D C表達(dá)高水平的共刺激 因子和粘附因子， 具有 免疫刺激能 力 ， 是 目 前發(fā)現(xiàn)的唯一能激活未致敏的初始型 T細(xì)胞的抗原遞呈細(xì)胞 。同時(shí) ， 成熟 D C還通過(guò)延伸樹突狀突起， 增加與 T細(xì)胞相互作用的機(jī)會(huì) ， 并通過(guò)改變趨 化因子受體的表 達(dá)， 促進(jìn)其向淋巴器官遷移 。最終 ， 成熟 D C在次級(jí)淋巴器 官將抗原信息呈遞給 T淋 巴細(xì)胞 ，I 發(fā)特異性免疫應(yīng)答。3D C與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 D C與腫

36、瘤的發(fā)生、 發(fā)展有著密切關(guān)系， 大部分實(shí)體瘤 內(nèi)浸潤(rùn) 的 D C數(shù)量多則患者預(yù) 后好。腫瘤細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá) N H C分子及共刺激分子， 某些腫瘤細(xì)胞還能分泌產(chǎn)生 細(xì)胞因子抑制腫瘤患者體內(nèi) D C的成熟及機(jī)體的免疫功能 ， 使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體的免疫 監(jiān)視而無(wú) 限生長(zhǎng)一， 因此腫瘤患者的免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別 、 殺傷腫瘤細(xì)胞 ， 主要是由于體 內(nèi)的 D c功能有缺陷 ， 不能實(shí)現(xiàn) D C在免疫反應(yīng)過(guò)程中有效呈遞腫瘤抗原的作用。I sg -

37、唧 等一應(yīng)用免疫組化技術(shù) ， 通過(guò)檢測(cè) D c的細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志 S I O 0 蛋 白， 以觀察腫瘤及其周 圍組 織中 D C的數(shù)量。對(duì) 1 6 9例胃癌患者 S I O 0 蛋白的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)， 高度 D C浸潤(rùn)著與低度 D C浸潤(rùn)者相比， 淋巴結(jié)和腹腔轉(zhuǎn)移少， 腫瘤分期低， 且腫瘤體積較小 。此外 ， 調(diào)查顯示瘤 內(nèi)大量 D C 浸潤(rùn)的胃癌患者 5 年生存率達(dá)到 7 8 ％， 明顯高于只有少量 D C浸潤(rùn)的患者。在 結(jié)腸癌組織中， D C

38、浸潤(rùn)數(shù)量與浸潤(rùn)深度 、 T N M分期 、 淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移 、 肝轉(zhuǎn)移、 腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù) 后有關(guān) 一。其他學(xué)者的研究也表明， 腫瘤內(nèi)浸潤(rùn) D c的數(shù)量與宮頸癌 、 卵巢癌 、 乳腺癌 、前列腺癌、 口腔鱗癌 、 鼻咽癌等患者的預(yù)后相關(guān)， 即 D C浸潤(rùn)越密集 ， 腫瘤分化程度越高 ，腫瘤患者預(yù)后越好 ， 反之常伴有腫瘤細(xì)胞分發(fā)低下及惡性進(jìn)展。因此表 明了腫瘤 內(nèi)及其 周圍浸潤(rùn)的 D C的數(shù)量及功能與腫瘤的發(fā)生 、 發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。因此，

39、 臨床 上可將 D C作 4D C抗腫瘤的分子機(jī)制 機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制包括細(xì)胞免疫和體液免疫 ， 通 常情況下體液免疫起協(xié) 同作 用， 而細(xì)胞免疫則是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要形式 ， 而有效 的抗腫瘤免疫反應(yīng)的核心是產(chǎn) 生以 C D 8 +T細(xì)胞為主體的細(xì)胞免疫應(yīng)答 ， 這也是 D c作為免疫治療手段 的基礎(chǔ)。在腫 瘤患者體內(nèi)， 只有抗原提呈細(xì)胞捕獲并加工處理 ， 遞呈腫瘤抗原后， 才能形成針對(duì)腫瘤抗 原的特異陛 T細(xì)胞克隆 ， 從而形

40、成有效的抗腫瘤免疫效應(yīng)[。D c 抗 腫瘤 的機(jī)制是有 多 種途徑 ：- - - — — 5 7 0 - - - - — —4 ． 1 依靠細(xì)胞表面高水平的 M H C I 、 MH C Ⅱ 類分子遞呈豐富的腫瘤抗原肽， 同時(shí)提供 高水平的 C D 8 0 、 c D 8 6 、 C I N O分子來(lái)充分激活相應(yīng)的 C D 4 + T細(xì)胞和 C D 8 + T細(xì)胞 。D C提取腫瘤抗原后， 形成抗原 一 N H C分子復(fù)合物表達(dá)于細(xì)胞表

41、面， 進(jìn)而與 T細(xì)胞表面的 T細(xì)胞受體( T C R ) 結(jié)合， 同時(shí)與 D C 表面高表達(dá)的 C D 8 0 、 C D 8 6等共刺激分子協(xié)同作用， 共 同激活 T細(xì)胞， 啟動(dòng) C D 8 + 細(xì)胞毒性 T細(xì)胞( C T L ) 介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答。4 ． 2 分泌多種細(xì)胞因子 ( 如 1 L一 8 ) 和趨化因子選擇性趨化初始型 T細(xì)胞 ， 促進(jìn) T細(xì)胞在腫瘤部位的聚集。T r o y 等 【 9等研究證明， D c與 T細(xì)胞之

42、間的相互作用及濾泡型 D C 對(duì)抗原的保留， 都可以促使 D C分泌某些生存 因子促進(jìn) T細(xì)胞的生長(zhǎng) ， 維持 T細(xì)胞 反 應(yīng) 。4 ． 3D C可以逆轉(zhuǎn)腫瘤患者體 內(nèi)發(fā)生 T h l ／ T h 2漂移， 使機(jī)體免疫 由 T h 2 介 導(dǎo)的體 液免疫為主扭轉(zhuǎn)為 T h l 介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主一一 ， 通過(guò)調(diào)節(jié) T h l ／ T h 2之間的平衡調(diào)整機(jī) 體的免疫狀態(tài)。當(dāng) D C收到腫瘤相關(guān)抗原刺激后分泌 I L 一 1 2 ， I

43、L一 1 2 是 D C的重要產(chǎn)物 ，與T h 表面的 I L一 1 2 受體結(jié)合 ， 使 ' 1 1 - , 0 向 T h 1 方向分化并分泌干擾素 ，干擾素又反作 用于 D C ， 促進(jìn) D C分泌 I L一 1 2 ， 這種正反饋機(jī)制可以使機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫 瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答 _ l。4 ． 4 法 國(guó)和意大利合作小組還發(fā) 現(xiàn)來(lái) 源于 D C分泌的胞外體 ( e x o s o m e ) ， e x o s o

44、 m e含有抗原呈遞分子及豐富的共刺激分子 ， 具有抗原呈遞和誘導(dǎo)腫瘤免疫作用 ， 從 而可 與腫瘤抗原結(jié)合并激發(fā)抗腫瘤作用 l I 2J 。5D C在腫瘤中的免疫治療 5 ． 1 以腫瘤抗原體外沖擊致敏 D C目 前研究最多的抗腫瘤免疫方法之一是用腫瘤特異性抗原或 腫瘤 相關(guān)抗原致敏 D C ， 可以保證 D C對(duì)腫瘤抗原的攝取， 同時(shí) D C提供高水平 的協(xié) 同刺激分 子， 激活 T細(xì) 胞， 而且 D C與 T細(xì)胞結(jié)合后， 可通過(guò)分

45、泌大量 I L一 1 2介導(dǎo) T h l 型應(yīng)答， 利于消 除腫瘤 。優(yōu)點(diǎn)是靶向性好， 抗原濃度大， 具有高度特異性， 且不發(fā)生自身免疫反應(yīng)。P e r a m b a k a m等【 1 3 J 利用前列腺癌細(xì)胞的特異性多肽( P S A 1 4 6— 1 5 4 ) 致敏患者自身的D c應(yīng)用于2 8 例 晚期前列腺癌患者， 其 中5 0 ％的受試者在體內(nèi)成功誘導(dǎo)出特異性腫瘤免疫反應(yīng)。但是 ，此方法制備的疫苗必須確定患者的人白細(xì)胞抗原

46、及腫瘤特異性抗原 ， 在 胃癌等特異抗原 少且抗原性弱的腫瘤中， 運(yùn)用此方法 目前還在存在一定的局限性。5 ． 2D C與腫瘤細(xì)胞融合 具體應(yīng)用時(shí)可采用腫瘤細(xì)胞裂解物 、 凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載 D C， 也可通過(guò)聚乙二醇或 電融合技術(shù)將 D C與腫瘤細(xì)胞融合。將腎癌細(xì)胞與同種異體樹突狀細(xì)胞融合后， 對(duì) 1 7例 已轉(zhuǎn)移的腎癌患者進(jìn)行免疫治療 的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示 ． 1 4 J ， 4例患者出現(xiàn)完全應(yīng)答 ， 2例 患者腫瘤縮小 5 0 ％以

47、 上， 2 例患者病癥穩(wěn)定 。此疫苗， 由于其腫瘤抗原易于獲取 ， 因此 ，在l 臨 床應(yīng)用上具有較大的潛力， 但也存在一些缺點(diǎn)： 比如需大量瘤體組織 ； 最佳刺激量難 以掌握； 腫瘤細(xì)胞抗原成分中可能包含正常機(jī)體組織抗原 ， 因此存在誘發(fā) 自體免疫疾病 的風(fēng)險(xiǎn)。5 ． 3 腫瘤細(xì)胞提取物致敏 D C利用傳統(tǒng)的方法包括超生破碎 、 反復(fù)凍融、 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等處理完整細(xì)胞制備的腫 瘤細(xì)胞提取物致敏 D C ， 由于具有多種不同的腫瘤抗原沖

48、擊 D C ， 從而可以誘導(dǎo)針對(duì)不同 抗原決定簇的 C T L 克隆， 減少了腫瘤對(duì)單—抗原表位發(fā)生免疫逃逸 的可能 ， 保證了腫瘤 免疫的全面有效和實(shí)用性。5 ． 4 腫瘤細(xì)胞 R N A致敏 D C將腫瘤細(xì)胞核酸導(dǎo)人 D C后可以使腫瘤抗原在 D C內(nèi)持續(xù)表達(dá) ， 有效激活 T細(xì)胞產(chǎn) 生抗腫瘤效應(yīng)。將腫瘤抗原基因?qū)巳?D C主要采用病毒載體的方法 ， 包括逆轉(zhuǎn) 錄病毒、腺病毒 、 慢病毒及痘病毒等。病毒衣殼蛋白作為免疫原性肽， 亦

49、能刺激 D C活化 ， 誘導(dǎo)病 毒特異性免疫應(yīng)答。~v i n a 是一種凋亡抑制蛋 白， X i e 等 lJ 將腺病毒作為載體將 h v i n a基因轉(zhuǎn)染人 D C中， 然后免疫 C 5 7 B L一 6 小鼠， 發(fā)現(xiàn)該 D C疫苗能夠使腫瘤 細(xì)胞 的凋亡明 顯增加 ， 且產(chǎn)生持久的抗腫瘤免疫。5 ． 5 細(xì)胞因子或趨化因子基因轉(zhuǎn)染 D c由于細(xì)胞因子 、 趨化因子在 D C對(duì) T細(xì)胞提成抗原過(guò)程 中的重要作用， 將細(xì)胞因子 基因

50、、 淋 巴細(xì)胞趨化因子基因轉(zhuǎn)入 D C ， 以提高其活性 ， 能誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫。N a k a等【J 將 G M— C S F的 m R N A與腫瘤 的m R N A共轉(zhuǎn)染 D c后發(fā)現(xiàn)， G M— C S F大量表達(dá)明 顯增強(qiáng)了 D C 對(duì)腫瘤抗原的提成能力。5 ． 6 體外用 E x ~o m e 負(fù)載 D C ( 即無(wú)細(xì)胞免疫 ) 腫瘤細(xì)胞與 D C體外共培養(yǎng)后 ， 在培養(yǎng)上清中可分離出大量的 e x o s o m e