抗高血壓藥阿齊沙坦及阿齊沙坦酯鉀鹽的合成工藝研究.pdf

1、本論文分別對(duì)抗高血壓原料藥阿齊沙坦和阿齊沙坦酯鉀鹽（阿齊沙坦前藥）的合成工藝進(jìn)行了研究。
　　第一部分:阿齊沙坦的合成工藝研究
　　首先從現(xiàn)有的合成路線中篩選出較優(yōu)的路線，即以3-硝基鄰苯二甲酸作為起始物料，經(jīng)酯化、?；B氮化、Curtius重排、縮合、脫保護(hù)、還原、成咪唑環(huán)、偕胺肟化、環(huán)合、水解得到阿齊沙坦，然后對(duì)該路線的每一步的反應(yīng)條件以及后處理進(jìn)行優(yōu)化。Curtius反應(yīng)取消?；B氮化合物的干燥，采用甲苯溶解洗滌除水

2、，避免了?；B氮化合物干燥帶來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)，有效地控制了雜質(zhì)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的生成，取消了過(guò)柱步驟，收率由57％提升至90％?？s合反應(yīng)取消了過(guò)柱步驟，收率由85％提升至98％。脫保護(hù)反應(yīng)溶劑采用甲醇替代乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑。還原反應(yīng)溶劑采用乙醇替代甲醇和THF的混合溶劑，采用氫氧化鐵替代三氯化鐵，降低了該步反應(yīng)的安全風(fēng)險(xiǎn)，精制采用甲醇替代異丙醚，取消過(guò)柱步驟，收率由64％提升至80％。成咪唑環(huán)反應(yīng)后處理采用甲醇的稀氫氧化鈉

3、溶液攪洗，替代乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑結(jié)晶，產(chǎn)物純度在99.8％以上。偕胺肟化反應(yīng)溫度由85-90℃優(yōu)化為75±1℃，產(chǎn)物純度由87％提升至98％以上。環(huán)合反應(yīng)溶劑采用甲苯替代THF，精制采用乙醇替代環(huán)己烷和二氯甲烷，收率由68％提升至82％，產(chǎn)物純度由96％提升至99.61％。水解反應(yīng)后處理酸化pH值由2-3優(yōu)化為3-3.5，酸化溫度由10-15℃優(yōu)化為0-5℃，較好地控制了水解雜質(zhì)的產(chǎn)生，精制采用丙酮替代異丙醇，收率由75％提升至9

4、5％。工藝總收率由8.5％提升至25.6％，所得阿齊沙坦純度在99.9％以上，最大單雜在0.05％以下。
　　第二部分:阿齊沙坦酯鉀鹽的合成工藝研究
　　首先從現(xiàn)有的合成路線中篩選出較優(yōu)的路線，即以第一部分所得的阿齊沙坦作為起始物料，經(jīng)酯化、成鹽，得到阿齊沙坦酯鉀鹽，然后對(duì)每一步的反應(yīng)條件以及后處理進(jìn)行優(yōu)化。酯化反應(yīng)溶劑采用二氯甲烷替代DMA，便于溶劑回收利用，同時(shí)避免了含DMA廢水難處理的環(huán)保問(wèn)題，采用三乙胺替代碳酸鉀，使