簡(jiǎn)介:醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)練習(xí),考試題型1、單項(xiàng)選擇題2、多項(xiàng)選擇題3、填充題4、核型意義/核型書寫5、名稱解釋(中/英文)6、問(wèn)答題(簡(jiǎn)答、比較、判斷、計(jì)算),一、單項(xiàng)選擇題,解題說(shuō)明每個(gè)考題下面都有A、B、C、D、E五個(gè)備選答案。解題時(shí)只許從中選出一個(gè)你認(rèn)為最合適的答案,將此答案的編號(hào)字母圈出。在血友病患者中,有少數(shù)女性患者的基因型為XHXH,請(qǐng)說(shuō)明這些女性患血友病的原因。A母系遺傳B復(fù)合雜合子C擬表型D顯示雜合子E基因多效性下列哪種遺傳病無(wú)貧血表現(xiàn)AHBBART’S胎兒水腫綜合征B葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏癥CABO新生兒溶血癥DHBM遺傳性高鐵血紅蛋白血癥EHBH病,一、單項(xiàng)選擇題,在某種XR遺傳病的男性群體中,致病基因頻率應(yīng)用什么表示(設(shè)顯性基因頻率為P,隱性基因頻率為Q)APBQCP2DQ2E2PQ下列哪一種遺傳病有限性遺傳現(xiàn)象A成骨發(fā)育不全B禿發(fā)C家族性高膽固醇血癥DMARFAN綜合征E男性性早熟,有一個(gè)20歲女青年,因原發(fā)閉經(jīng)前來(lái)婦產(chǎn)科就診。體檢見該女青年身高145米,乳房未發(fā)育,外陰幼女型,無(wú)陰毛,無(wú)腋毛,肘關(guān)節(jié)外翻,婦科檢查子宮似蠶豆大小。你對(duì)此女青年有何印象A先天性卵巢發(fā)育不全綜合征(TURNER綜合征)B超雌綜合征C睪丸女性化綜合征D女性假兩性畸形E真兩性畸形X連鎖隱形遺傳病中出現(xiàn)顯示雜合子是因?yàn)锳遺傳異質(zhì)性B基因突變C女性的X染色體隨機(jī)失活DX染色體非隨機(jī)失活引起E以上都不對(duì),一、單項(xiàng)選擇題,某種先天畸形,人群眾的發(fā)生率為016,遺傳度為74,現(xiàn)有一對(duì)表現(xiàn)型正常的夫婦,已出生一個(gè)有此種畸形的患兒,再生一胎也有此種畸形患兒的可能性是A08B0C016D008E004HBH病是一種Α地中海貧血,病人異常的血紅蛋白主要是AΓ4BΑ2Β2CΑ4DΒ4EΑ2Γ2,一、單項(xiàng)選擇題,人類非顯帶染色體分組依據(jù)是A染色體的相對(duì)長(zhǎng)度B染色體著絲粒的位置C隨體的有無(wú)D染色體短臂與長(zhǎng)臂之比E染色體長(zhǎng)臂與短臂之比先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(KLINEFELTER綜合征)的主要臨床癥狀有A睪丸小,陰莖短?。燘身材特高易沖動(dòng)C胡須稀疏,喉節(jié)不明顯D智力發(fā)育嚴(yán)重落后E沒(méi)有生育能力,二、多項(xiàng)選擇題,HUNTER綜合征的主要臨床特征A面容粗獷B身材矮小C關(guān)節(jié)僵直D角膜混濁E肝脾腫大血紅蛋白病的主要臨床表現(xiàn)有A溶血性貧血B青紫C智力發(fā)育遲緩D紅細(xì)胞代償性增多E肌張力增高,二、多項(xiàng)選擇題,遺傳性疾病的類型包括_______,_______,_______,_______,_______血友病的發(fā)病機(jī)制是_______,遺傳方式是_______。染色體的分組標(biāo)準(zhǔn)包括_______,_______,_______,和有無(wú)隨體。絨毛取樣的最佳時(shí)間為_______。,三、填充題,四寫出下列核型符號(hào)的含義,46,XY,INV3P13P24一婦女連續(xù)三次發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)。經(jīng)檢查,該婦女的染色體正常,但其丈夫的6號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶及4號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)5帶發(fā)生相互易位。請(qǐng)分別寫出這對(duì)夫婦的染色體核型。,46,XY/47,XXY/48,XXYY46,XY,T922Q34Q11一個(gè)表現(xiàn)型正常但帶有第1號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)3帶和長(zhǎng)臂3區(qū)2帶之間倒位的男性核型一先天愚型男孩,染色體分析發(fā)現(xiàn)他有羅伯遜易位,易位發(fā)生在21和22號(hào)染色體之間,兩條染色體的短臂部分已丟失,請(qǐng)寫出其核型。,四寫出下列核型符號(hào)的含義,五名詞解釋,1發(fā)病閾值(DISEASETHRESHOLD)2癌家族(CANCERFAMILY)3基因治療(GENETHERAPY)4HLA單倍型HLAHAPLOTYPE,六問(wèn)答題,請(qǐng)回答1此家系最可能的遺傳方式及其遺傳特點(diǎn)。2III2與正常男性結(jié)婚出生患兒的危險(xiǎn)性有多大3II4與正常男性結(jié)婚出生患兒的危險(xiǎn)性有多大,簡(jiǎn)述非顯帶染色體制備的過(guò)程及關(guān)鍵步驟。秋水仙素中期染色體有哪些形態(tài)結(jié)構(gòu)染色體的分組依據(jù)是什么每組有哪些特征,人類染色體和染色體病思考題,常用的顯帶染色體技術(shù)有哪些它們各有什么特點(diǎn)名詞解釋整倍體畸變,超二倍體,亞二倍體,嵌合體,缺失,倒位,易位(羅伯遜易位),環(huán)形染色體,等臂染色體。簡(jiǎn)述染色體核型的書寫規(guī)則。表45、46、47核型的意義是什么,21三體綜合征、貓叫綜合征、先天性睪丸發(fā)育不全綜合征、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征和脆性X染色體智力障礙綜合征的主要臨床癥狀和核型是什么一個(gè)表型正常的女孩,其體細(xì)胞染色體總數(shù)為45,她有一個(gè)正常的哥哥和一個(gè)先天愚型的弟弟,兩兄弟的染色體總數(shù)均為46,試問(wèn)三兄妹各自的核型是什么他們是怎樣形成的精母細(xì)胞經(jīng)減數(shù)分裂產(chǎn)生精子,如果在減數(shù)分裂的第一次分裂時(shí)X和Y染色體發(fā)生不分離,由此產(chǎn)生的各種精子與正常卵細(xì)胞受精后可能產(chǎn)生哪些受精卵核型,單基因遺傳病思考題,名詞解釋先證者,確認(rèn)與校正,外顯率,基因多效性,限性遺傳,顯示雜合子,親代印跡,親緣系數(shù),遺傳異質(zhì)性,遺傳早現(xiàn)。常用的系譜符號(hào)有哪些請(qǐng)正確繪制你家的家系圖。單基因遺傳病有哪幾種遺傳方式它們各有哪些遺傳特點(diǎn)請(qǐng)以肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良MYOTONICDYSTROPHY為例,簡(jiǎn)述遺傳早現(xiàn)的可能機(jī)制。,請(qǐng)寫出下列家系最可能的遺傳方式,理由是什么,,A.試說(shuō)明右側(cè)家系最可能的遺傳方式B.如IV5和IV6婚配,子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)C.IV2和正常男性婚配,子代風(fēng)險(xiǎn)D.IV1和IV2婚配,子代風(fēng)險(xiǎn)又是多少,,A.此家系最可能的遺傳方式是什么B.如II1和正常人婚配,子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)C.如III1和III2婚配,子代風(fēng)險(xiǎn)D.如III1和III3婚配,子代風(fēng)險(xiǎn),,多基因遺傳病思考題,名詞解釋易感性、易患性、發(fā)病閾值、遺傳度。某種疾病群體發(fā)病率為017,現(xiàn)調(diào)查75名患者的親屬,他們的發(fā)病情況如下,請(qǐng)計(jì)算該病的遺傳度?;颊哂H屬人數(shù)發(fā)病人數(shù)父母1505同胞2388子女375,,,,群體遺傳思考題,名詞解釋基因頻率、雜合子頻率、近婚系數(shù)、有害效應(yīng)。等顯性遺傳時(shí)采用什么方法估計(jì)基因頻率一對(duì)基因有顯隱性時(shí)如何估計(jì)基因頻率和雜合子頻率請(qǐng)用群體遺傳學(xué)知識(shí),解釋為什么在XD遺傳時(shí)女性患者多于男性患者為什么XR遺傳時(shí)男性患者多于女性患者,在某個(gè)群體中測(cè)得PTC非嘗味者頻率為16,試問(wèn)1)PTC嘗味者與非嘗味者的基因頻率分別是多少2)在嘗味者與嘗味者婚配類型的合并資料中,你期望子代中嘗味者與非嘗味者各占多少3)嘗味者與非嘗味者的合并資料中,子代中嘗味者與非嘗味者各占多少,試計(jì)算下列家系中A和B的親緣系數(shù)(K)以及C的近婚系數(shù)(F)。,生化遺傳病復(fù)習(xí)題,名詞解釋移碼突變、融合基因試比較Α地中海貧血和Β地中海貧血之間的異同點(diǎn)。試比較HURLERSYNDROME和HUNTERSYNDROME之間的異同點(diǎn)。請(qǐng)說(shuō)明服用伯喹啉等抗瘧藥后怎么會(huì)引起溶血反應(yīng)其遺傳機(jī)理是什么,,一對(duì)正常夫婦攜帶一男孩前來(lái)門診,患兒侏儒,關(guān)節(jié)僵直,爪狀手,智力發(fā)育落后,角膜混濁,經(jīng)調(diào)查家系知患者的舅舅也有相同的臨床表現(xiàn),于10歲時(shí)死亡,患兒父系無(wú)此癥患者,患兒的祖父母為表兄妹婚配。1)你認(rèn)為此男孩患有何癥2)繪出該家系圖3)這對(duì)夫婦想生第二胎,問(wèn)得此癥的風(fēng)險(xiǎn)多大4)患兒的一個(gè)表現(xiàn)型正常的伯父同人群中一正常女性婚配,其子代的風(fēng)險(xiǎn)多大(設(shè)此癥的基因頻率為1/1000),,免疫遺傳練習(xí),名詞解釋HLA單倍型、孟買型簡(jiǎn)述器官移植配型的原則和注意事項(xiàng)。說(shuō)明由于胎母不相容而引起新生兒溶血癥的發(fā)病機(jī)理。一個(gè)女性的ABO血型為O型,她父母的血型分別為A型和B型,她丈夫的血型是A型,現(xiàn)她們有兩個(gè)AB型的女兒,試從遺傳學(xué)角度解釋該女性的父母和她的兩個(gè)女兒的基因型。(親子關(guān)系無(wú)誤),線粒體基因病、腫瘤遺傳練習(xí),名詞解釋純質(zhì)、雜質(zhì)、遺傳瓶頸、癌家族、標(biāo)記染色體、癌基因、抑癌基因試述線粒體基因病的傳遞規(guī)律和外顯特點(diǎn)。線粒體基因病與多基因遺傳病有何主要區(qū)別比較癌基因和抑癌基因的異同點(diǎn)。以慢性粒細(xì)胞白血病、視網(wǎng)膜母細(xì)胞為例,分別說(shuō)明這兩種腫瘤發(fā)生的機(jī)制。舉例說(shuō)明多步驟遺傳損傷學(xué)說(shuō)。,,臨床遺傳練習(xí),出生前診斷的常用方法有哪些它們各適合診斷哪些遺傳病何謂基因治療其技術(shù)步驟如何常見的遺傳病攜帶者有哪些檢測(cè)方法又有哪些遺傳咨詢的定義及步驟。,一對(duì)夫妻已生育一個(gè)苯丙酮尿癥患兒及一個(gè)正常孩子,現(xiàn)又已懷孕,要求作產(chǎn)前診斷,家系成員及胎兒羊水細(xì)胞DNA用內(nèi)切酶ECORI和BAMHI消化,結(jié)果如下。請(qǐng)問(wèn)胎兒是否正常,(設(shè)此癥男性群體的發(fā)病率為1/100),1)試說(shuō)明此家系最可能的遺傳方式2)IV1和正常男性婚配,子代的風(fēng)險(xiǎn)是多少3)IV2和正常女性婚配,子代的風(fēng)險(xiǎn)4)IV4和正常女性婚配,子代的風(fēng)險(xiǎn)5)IV5再生一胎,子代風(fēng)險(xiǎn)是多少,一個(gè)9歲男孩吃了蠶豆后12小時(shí)發(fā)生了急性溶血表現(xiàn),被診斷為蠶豆病,調(diào)查其家系知患兒的曾外祖父因尿路感染服用了呋喃坦丁后發(fā)生急性溶血,并因搶救不及死亡,患兒的父母均正常,他們是姨表兄妹婚配,患兒還有一個(gè)正常的姑媽和一個(gè)正常的阿姨,患兒還有一個(gè)正常的姐姐和兩個(gè)正常的姨表兄弟。1)試?yán)L出家系圖。2)患兒母親欲生第三胎,問(wèn)再生此癥患兒的風(fēng)險(xiǎn)有多大3患兒的阿姨欲生第三胎,再生此癥患兒的風(fēng)險(xiǎn)有多大如第三胎為患兒,第四胎的風(fēng)險(xiǎn)有多大,有一對(duì)表現(xiàn)型正常的夫婦A和B已有二個(gè)正常的女兒,但各自家庭中均曾有過(guò)WILSON病患者。丈夫A的父親死于WILSON病的肝、腎功能衰竭妻子B的父母均正常,但B的母親有一孿生妹妹C和一患有WILSON病的弟弟D,C有一個(gè)正常兒子E,已知WILSON病群體發(fā)病率為1/10,0001請(qǐng)繪出家系圖2A和B如果生第三胎,得病風(fēng)險(xiǎn)是多少3如果A與B的第三個(gè)孩子是患者,那么C的兒子E與群體中表現(xiàn)型正常的女性婚配后,子代的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是多少提示應(yīng)分別考慮B的母親與C可能是一卵雙生,也可能是異卵雙生,
下載積分: 4 賞幣
上傳時(shí)間:2024-01-06
頁(yè)數(shù): 32
大?。?0.32(MB)
子文件數(shù):
簡(jiǎn)介:,腫瘤是一大類疾病,種類在100種以上,涉及到人體的多個(gè)臟器和組織惡性腫瘤對(duì)人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅,2020年全球人口80億,癌癥發(fā)病將達(dá)到2000萬(wàn)人,死亡將達(dá)到1200萬(wàn)人,癌癥將成為新世紀(jì)人類第一殺手,對(duì)人類生存構(gòu)成最嚴(yán)重的威脅WHO。,2011年我國(guó)死因順位,,,,,,,,,,,,,損傷和中毒,損傷和中毒,5,呼吸系病,呼吸系病,4,惡性腫瘤,腦血管病,3,心臟病,心臟病,2,腦血管病,惡性腫瘤,1,農(nóng)村,城市,順位,,,,資料來(lái)源2012年全國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒,腫瘤一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物(NEOPLASM)85為癌CARCINOMA2為肉瘤SARCOMA5為淋巴瘤LYMPHOMA3為白血病LEUKEMIA,WHATISCANCER,間葉組織(結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨),造血組織,脾、淋巴結(jié),上皮細(xì)胞,腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素,化學(xué)致癌劑多環(huán)芳烴化合物黃曲霉素病毒乙肝病毒人乳頭瘤病毒輻射紫外線電離輻射契爾諾貝利核泄漏生活方式吸煙飲酒地理環(huán)境環(huán)境污染遺傳因素。。。,腫瘤的病因復(fù)雜,,ETIOLOGICFACTORSINCANCERRELATIVECONTRIBUTIONS,TOBACCOALCOHOLDIETINFECTIONOCCUPATIONENVIRONMENTALPOLLUTIONMEDICATIONSADDITIONALFACTORSGENETICSUSCEPTIBILITY,腫瘤遺傳學(xué)(CANCERGENETICS)應(yīng)用遺傳學(xué)的原理、方法,從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系及腫瘤防治的新途徑,進(jìn)而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。,家族聚集現(xiàn)象腫瘤發(fā)生的種族差異腫瘤與遺傳染色體異?;蛲蛔?腫瘤“遺傳”的證據(jù),腫瘤的家族聚集現(xiàn)象,1癌家族CANCERFAMILY家族中多個(gè)成員患一或幾種器官的惡性腫瘤。G家族7代,842人,95患者(男47,女48),113個(gè)癌13人多發(fā),19人90惡變神經(jīng)纖維瘤315惡變,易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征,染色體不穩(wěn)定綜合征一些疾病中,由于DNA修復(fù)缺陷導(dǎo)致染色體易于斷裂或重排。易患白血病或其它惡性腫瘤,染色體不穩(wěn)定綜合征特點(diǎn)及易患腫瘤,多基因遺傳的腫瘤,為大多數(shù)腫瘤的遺傳方式親屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率環(huán)境因素和生活習(xí)性為重要的促發(fā)因素,手機(jī)輻射增加腦瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),基因突變,癌基因抑癌基因腫瘤抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移基因腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,癌發(fā)生涉及多個(gè)基因的變化細(xì)胞水平癌是體細(xì)胞遺傳病基因水平癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復(fù)雜性疾病一樣,也是由遺傳因素(基因變化)和環(huán)境相互作用的結(jié)果癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化癌是多途徑機(jī)制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積,其發(fā)展是一個(gè)多階段的過(guò)程癌是多階段早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防,幾個(gè)觀點(diǎn),第一節(jié)染色體異常與腫瘤,幾乎所有腫瘤細(xì)胞都有染色體異常,此乃癌細(xì)胞最重要的特征之一。染色體受到環(huán)境中物理、化學(xué)和生物等因素直接或間接的損傷是發(fā)生腫瘤的基礎(chǔ)。,腫瘤的染色體異常,腫瘤染色體理論的提出,BOVERI1941,腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的有缺陷的細(xì)胞染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因,,克隆演化(CLONEEVOLUTION主導(dǎo)克隆干系STEMLINE眾數(shù)MODALNUMBER非主導(dǎo)克隆旁系SIDELINE干系STEMLINE腫瘤中生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞百分?jǐn)?shù)占多數(shù)的細(xì)胞系。眾數(shù)MODALNUMBER干系的染色體數(shù)目。旁系SIDELINE干系以外的非主導(dǎo)細(xì)胞系。,,起源細(xì)胞46,突變因子,同一突變細(xì)胞,共性,特性,,,一、腫瘤的染色體數(shù)目異常,腫瘤細(xì)胞多數(shù)為非整倍體,其染色體的增多或減少并不是隨機(jī)的,比較常見的是8、9、12和21號(hào)染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。,染色體數(shù)目成倍地增加,但通常不是完整的倍數(shù),為高異倍性。如許多實(shí)體性腫瘤染色體數(shù)可在34倍數(shù)之間。,同一腫瘤所有細(xì)胞的染色體異??梢允窍嗤模▎慰寺∑鹪矗?,也可以是不同的(多克隆起源)。但大多數(shù)腫瘤都可以見到1、2個(gè)干系(占主導(dǎo)數(shù)目的克?。?。,一個(gè)癌細(xì)胞的染色體共104條,包括許多異常的染色體,二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常,在56種人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常,多為非整倍體和異倍體,包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。,結(jié)構(gòu)異常的染色體,標(biāo)記染色體,特異性,非特異性,,,結(jié)構(gòu)異常,染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中,則稱之為標(biāo)記染色體MARKERCHROMOSOME。,染色體結(jié)構(gòu)異常易位、缺失,引起癌基因的激活和抑癌基因的失活,這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。,最重要的特異標(biāo)記染色體如PH染色體、14Q染色體,PH染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義,即費(fèi)城1號(hào)染色體,1960年在美國(guó)費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn),故命名為PH染色體。它是存在于慢性粒細(xì)胞白血病CML患者血中有一個(gè)小于G組的染色體。,經(jīng)顯帶證明是9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位的結(jié)果,臨床意義作為CML診斷依據(jù),約95的CML病例中存在PH染色體;用于預(yù)后判斷PH陰性CML對(duì)治療反應(yīng)差,預(yù)后不佳;用于早期診斷PH染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。,在90的BURKITT淋巴瘤病例中可以見到一個(gè)長(zhǎng)臂增長(zhǎng)的14號(hào)染色體(14Q)。這是8號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的(8Q24)易位到14號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端(14Q32),形成了8Q和14Q兩個(gè)異常染色體。,14Q染色體,一些腫瘤的標(biāo)記染色體,第二節(jié)癌基因,癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別癌基因、原癌基因及其功能癌基因的激活機(jī)制,癌基因和抑瘤基因的發(fā)現(xiàn)使我們最終認(rèn)識(shí)到腫瘤實(shí)質(zhì)上是一種遺傳病,即所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。,這些基因原是正常細(xì)胞中的一些基因,是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的,一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生異常,就可以導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。,癌基因ONCOGENE,腫瘤相關(guān)基因的最初線索來(lái)自于對(duì)禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。,病毒癌基因,(VIRALONCOGENE,VONC),一、病毒癌基因與細(xì)胞癌基因,VONC的發(fā)現(xiàn),1910年,DROUS用雞肉瘤的無(wú)細(xì)胞提取液接種到健康雞身上結(jié)果誘發(fā)了新的肉瘤,后證明轉(zhuǎn)化因子是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒,命名為ROUSSARCOMAVIRUS(RSV)。這是第一次實(shí)驗(yàn)證實(shí)病毒可以致癌。,1966NOBELPRIZE,VONC的發(fā)現(xiàn),1970年,MARTIN等通過(guò)分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中的一個(gè)特定基因SRC相關(guān)。此基因?yàn)榈谝粋€(gè)命名的病毒癌基因,VSRC。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的病毒癌基因VFMS,VMOS,VERBB,VKIT,VROS,VYES,VFPS,VFES,VABL,VSIS,VRAS,VMYC。,1971年,DUESBERG等發(fā)現(xiàn)SRC缺失不影響RSV生長(zhǎng)和增殖1975年,EVARMUS和BISHOP發(fā)現(xiàn)SRC基因存在正常細(xì)胞基因組中,得出結(jié)論癌基因來(lái)源于正常細(xì)胞,后被稱為原癌基因。,,原癌基因PROTOONCOGENE,CONC即細(xì)胞癌基因,是指正常細(xì)胞內(nèi)存在的與病毒癌基因序列具有同源性的基因,它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因。在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活,處于活躍表達(dá)的狀態(tài),病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系,序列上高度同源;CONC有內(nèi)含子,VONC無(wú)內(nèi)含子;VONC有致癌能力,而CONC無(wú),但突變后可能致癌;VONC來(lái)源于CONC。,原癌基因及其功能,,,,,,,,生長(zhǎng)因子受體,生長(zhǎng)因子,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子,核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,細(xì)胞周期蛋白,,,,,,,,,,,,癌基因產(chǎn)物,,癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布,,,,,,以自分泌或旁分泌刺激細(xì)胞增殖,,CELL,CELL,CELL,CELL,CELL,,,,受體,血小板生長(zhǎng)因子,生長(zhǎng)因子類,過(guò)量表達(dá),CELL,CELL,CELL,CELL,CELL,CELL,正常表達(dá),CELL,CELL,SIS基因22Q131,轉(zhuǎn)錄,翻譯,生長(zhǎng)失控,生長(zhǎng)因子受體類,CELL,,受體,生長(zhǎng)因子,,正常過(guò)程,,被修飾過(guò)的不完全受體,,,,,,,,,,無(wú)需配體,持續(xù)發(fā)出增殖信號(hào),,,,,正常增值,異常增殖,ERB基因,,增殖信號(hào),突變,失活的RAS,GDP,活性的RAS,GTP,,,,細(xì)胞CAMP水平增高,導(dǎo)致細(xì)胞增殖,,細(xì)胞CAMP水平降低,細(xì)胞增殖停止,信息傳導(dǎo)的蛋白類,RAS基因,與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白,機(jī)體內(nèi)的正常過(guò)程。,突變導(dǎo)致GTP無(wú)法轉(zhuǎn)化為GDP,從而引起細(xì)胞持續(xù)分裂。,失活的RAS,GDP,活性的RAS,GTP,,,,細(xì)胞CAMP水平增高,導(dǎo)致細(xì)胞增殖,,細(xì)胞CAMP水平降低,細(xì)胞增殖停止,阻斷,RAS基因,,轉(zhuǎn)錄因子,增殖基因,,,,,使其不斷表達(dá),引起細(xì)胞增殖,,CELL,CELL,CELL,CELL,核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類,MYC基因,編碼,刺激,CELL,CELL,CELL,凋亡調(diào)節(jié)因子,一些重要癌基因及其致癌作用,癌基因激活機(jī)理,(1)點(diǎn)突變使原癌基因→癌基因,產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物;或使基因擺脫正常的調(diào)控而過(guò)度表達(dá)。例如膀胱癌,RAS的CD12(GGCGTC,甘氨酸纈氨酸),導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。已在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)RAS,其編碼產(chǎn)物P21蛋白為一種膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。(2)染色體易位和重排A使癌基因形成融合蛋白,產(chǎn)生異常的活性。例如,CMLT922→融合基因BCRABL,編碼蛋白有很強(qiáng)的酪氨酸蛋白激酶活性,促成細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。,癌基因激活機(jī)理,B使原癌基因與強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子相連,導(dǎo)致激活。例如,BURKITT淋巴瘤,T814,8號(hào)染色體的CMYC易位到14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近,在H鏈基因的強(qiáng)啟動(dòng)子控制下,轉(zhuǎn)錄活性明顯增高,最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變。,見于一些白血病和實(shí)體瘤的特異性細(xì)胞遺傳學(xué)改變,A,見于一些白血病和實(shí)體瘤的特異性細(xì)胞遺傳學(xué)改變,B,(3)癌基因擴(kuò)增原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增,拷貝數(shù)增加,產(chǎn)生過(guò)度表達(dá)蛋白而癌變。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見到的雙微體(DOUBLEMINUTES)和染色體上的均染區(qū)(HOMOGENOUSLYSTAININGREGION)就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。例如,在腫瘤細(xì)胞中CMYC可擴(kuò)增數(shù)百到數(shù)千倍。,癌基因激活機(jī)理,MYC基因擴(kuò)增形成雙微體,MYC基因擴(kuò)增形成均染區(qū),第三節(jié)腫瘤抑制基因,腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn),將含有一條正常染色體的細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合,可抑制腫瘤。推測(cè)正常細(xì)胞內(nèi)含有抑制腫瘤物質(zhì)。,腫瘤抑制基因TUMORSUPPRESSORGENE正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖分化的基因,具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用,又稱抑癌基因和隱性癌基因。,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RB基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是由于患者體內(nèi)的抑癌基因RB基因突變所致。兩個(gè)RB等位基因同時(shí)發(fā)生突變才會(huì)發(fā)病。雜合性丟失(LOSSOFHETEROZYGOSITYLOH)腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個(gè)丟失。,13Q14RB1,遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,,野生型,突變等位基因,生殖細(xì)胞,,,野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞丟失成為突變基因半合子,野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞突變成為突變基因純合子,體細(xì)胞變化,,散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,野生型等位基因發(fā)生第1次體細(xì)胞突變,,,野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞丟失成為突變基因半合子,野生型等位基因發(fā)生第2次體細(xì)胞突變成為突變基因純合子,基因雜合性丟失LOSSOFHETEROZYGOSITY,LOH,二次突變打擊學(xué)說(shuō),SCHEMATICOFCELLCYCLE,,G1,S,,G2,,M,,G0,,,RB蛋白通過(guò)磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。,P53在人類50的腫瘤都存在突變,如結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。P53基因定位于17P131,長(zhǎng)20KB,含有11個(gè)外顯子,編碼393個(gè)氨基酸,其分子量為53KD。野生型的P53蛋白是核內(nèi)一種磷酸化蛋白,作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的DNA序列結(jié)合。P53是基因組保衛(wèi)者一定的外界刺激如DNA損傷、應(yīng)急等可引起細(xì)胞內(nèi)P53蛋白水平升高,激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻斷、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、保護(hù)基因組的完整性以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等。,“分子警察”P53基因,,,G,S,,G2,,M,G0,,,,,SCHEMATICOFCELLCYCLE,P53蛋白的顯性失活機(jī)制。,今又生,重組人P53腺病毒注射液,正常人腫瘤抑制基因P53和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成,腫瘤基因治療藥物。深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司,彭朝暉,腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,能夠抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抑癌基因稱為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因TUMORMETASTASISSUPPRESSORGENE。,NM23H家族,一些主要的抑癌基因及其特征性腫瘤,安吉麗娜朱莉的母親和癌癥抗?fàn)幗辏?6歲時(shí)逝世。醫(yī)生指出朱莉帶有一個(gè)“缺陷”基因BRCA1,大大增加她患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。于是為了預(yù)防可能的風(fēng)險(xiǎn),她決定接受九周的復(fù)雜手術(shù),切除雙側(cè)乳腺。從今年2月份開始直至4月27日,她的雙側(cè)乳腺已經(jīng)全部切除。目前,她患乳腺癌的幾率已經(jīng)從87下降到5。,BRCA1基因與乳腺癌,第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論,單克隆起源假說(shuō)二次突變假說(shuō)多步驟損傷假說(shuō),單克隆起源假說(shuō)MONOCLONALORIGINHYPOTHESIS,腫瘤細(xì)胞是單個(gè)突變細(xì)胞增殖而來(lái)的單克隆增殖細(xì)胞群。,白血病和淋巴瘤的分子水平分析,表明所有腫瘤細(xì)胞都有相同的免疫球蛋白基因或T細(xì)胞受體基因重排,暗示它們來(lái)源于單一起源的B細(xì)胞或T細(xì)胞。,腫瘤細(xì)胞學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),腫瘤的所有細(xì)胞都具有相同的標(biāo)記染色體,證明惡性細(xì)胞的單克隆起源。,依據(jù),在證明活性和失活的X染色體研究方面,對(duì)女性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn),某種腫瘤的所有癌細(xì)胞都有相同失活的X染色體,表明它們是單一細(xì)胞起源。,依據(jù),如子宮纖維肌瘤(一種常見的良性子宮平滑肌瘤)研究表明,在G6PD雜合子女性中,每一個(gè)子宮纖維肌瘤僅表達(dá)A型或A型的G6PD,從不同時(shí)表達(dá)兩種,提示每個(gè)腫瘤可能起源于單個(gè)細(xì)胞。,,,二次突變學(xué)說(shuō)TWOMUTATIONTHEORY,一些細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化需要兩次或兩次以上的突變,又名二次打擊學(xué)說(shuō)。,正常,惡變,遺傳性腫瘤病例中,第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞,并且傳遞給胚胎發(fā)育的每一個(gè)體細(xì)胞,第二次突變隨機(jī)發(fā)生在體細(xì)胞中。在這種情況下,雙側(cè)視網(wǎng)膜的細(xì)胞都有可能發(fā)生第二次突變并形成腫瘤。(生殖細(xì)胞突變體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤)非遺傳性腫瘤是同一個(gè)體細(xì)胞發(fā)生兩次獨(dú)立的突變,而在雙側(cè)視網(wǎng)膜同一細(xì)胞都發(fā)生二次突變的可能性較小。(正常體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤),,,二次突變學(xué)說(shuō)主要論點(diǎn),多步驟損傷學(xué)說(shuō)MULTISTEPLESIONTHEORY,細(xì)胞癌變往往需要多個(gè)癌相關(guān)基因的協(xié)同作用,要經(jīng)過(guò)多階段的演變,其中不同階段涉及不同的癌相關(guān)基因的激活與失活。不同癌相關(guān)基因的激活與失活在時(shí)間上有先后順序,在空間位置上也有一定的配合,所以癌細(xì)胞表型的最終形成是這些被激活與失活癌相關(guān)基因的共同作用結(jié)果。,多步驟損傷學(xué)說(shuō)MULTISTEPLESIONTHEORY,結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件,第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤ADWILMS瘤AD家族性腺瘤性息肉綜合征ADBLOOM綜合征ARFANCONI貧血AR共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥AR著色性干皮病AR,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤RETINOBLASOMA發(fā)生率約1/210001/10000,多在4歲以前發(fā)病臨床表現(xiàn)早期為眼底灰白色腫塊,多無(wú)自覺(jué)癥狀,以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體,使瞳孔呈黃色光反射時(shí),才容易被發(fā)現(xiàn),稱為“貓眼”,前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出,WILMS瘤又稱腎母細(xì)胞瘤,發(fā)生率約1/10000,占嬰兒腫瘤8,3/4在4歲以前發(fā)病。臨床表現(xiàn)患者腹部有無(wú)癥狀的腫塊,腫塊光滑,質(zhì)堅(jiān)硬。遺傳機(jī)制抑癌基因WT1基因缺失或突變。WT1編碼轉(zhuǎn)錄因子,表達(dá)于胎兒期腎臟和性腺。,家族性腺瘤性息肉綜合征AD遺傳病臨床表現(xiàn)成人早期繼發(fā)于多發(fā)性腺瘤性結(jié)腸息肉的結(jié)腸癌。遺傳機(jī)制抑癌基因APC基因功能缺失。,BLOOM綜合征BLOOMSYNDROME多見于東歐猶太人的后裔?;颊呱聿陌。瑢?duì)日光敏感,故面部常有微血管擴(kuò)張性紅斑。早年發(fā)生的癌癥(如白血病、淋巴瘤)基因定位15Q261;基因全長(zhǎng)45KB,ORF長(zhǎng)4251BP蛋白質(zhì)為159KD,1417個(gè)氨基酸殘基,編碼產(chǎn)物是RECQDNA解鏈酶家族成員。,細(xì)胞遺傳學(xué)改變,其顯著特征是染色體不穩(wěn)定性或基因組不穩(wěn)定性。頻發(fā)的姐妹染色單體交換(SCES)現(xiàn)象,常見四射體結(jié)構(gòu)。,FANCONI貧血(FANCONIANEMIA)AR,發(fā)生率約1/350000。臨床表現(xiàn)各類起源于骨髓干細(xì)胞的血細(xì)胞發(fā)育受阻,導(dǎo)致貧血、白血病及血小板減少癥,體格矮小,皮膚色素沉著。遺傳機(jī)制DNA修復(fù)相關(guān)酶類缺陷。,細(xì)胞遺傳學(xué)改變,其顯著特征是染色體不穩(wěn)定,自發(fā)斷裂,單體斷裂,雙著絲粒、核內(nèi)復(fù)制等。,共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ATAXIATELANGIECTASIA),多見于兒童期的染色體隱性遺傳病。1歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。眼球不能隨意運(yùn)動(dòng)。6歲后眼和面、頸部出現(xiàn)瘤樣小血管擴(kuò)張。多發(fā)淋巴瘤、白血病等,尤其對(duì)X線敏感。AT基因的產(chǎn)物參與DNA修復(fù)、P53誘導(dǎo)和細(xì)胞周期調(diào)控。,著色性干皮病XERODERMAPIGMENTOSUM,罕見、致死的AR遺傳病,患者為早發(fā)的起源于皮膚上皮鱗狀細(xì)胞或基底細(xì)胞的皮膚癌,為核苷酸切除修復(fù)(NER)系統(tǒng)缺陷所致。,
下載積分: 4 賞幣
上傳時(shí)間:2024-01-06
頁(yè)數(shù): 95
大?。?4.6(MB)
子文件數(shù):