藥物溶液的滲透壓

1、第二篇 藥物制劑的基本理論,第九章 藥物溶液的形成理論,,2,藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)合藥典的要求對測定方法及原理作簡要說明。,內(nèi) 容 綱 要,3,一、 藥用溶劑的種類,一、藥用溶劑的種類（一）水溶劑水是最常用的極性溶劑。液體制劑首選溶劑。（二）非水溶劑 藥物在水中難溶或不溶時，選

2、擇適當(dāng)?shù)姆撬軇┰龃笏幬锏娜芙舛龋瞥扇芤骸?第一節(jié) 藥用溶劑的種類及性質(zhì),4,1. 醇類 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。能與水混溶。2. 醚類 如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。3. 酰胺類 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中

3、。,5,4. 酯類 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。5. 植物油類 如花生油、豆油、玉米油、芝麻油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。6. 亞砜類 如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。,6,二、藥用溶劑的性質(zhì),溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。（一）介電常數(shù)(dielectric constant)

4、 溶劑的介電常數(shù)：在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得。,定義,7,介電常數(shù)是個無因次的數(shù)值，介電常數(shù) ε ＝C/C0 (9-1) C0——在電容器在真空時的電容值，通常測得空氣的介電常數(shù)接近于1。常用溶劑的介電常數(shù)數(shù)據(jù)見表9-1，介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小

5、。,8,表9-1 物質(zhì)的溶解度與溶劑介電常數(shù),9,溶質(zhì)的溶解能力主要與溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力有關(guān)。相互作用力主要表現(xiàn)在溶質(zhì)與溶劑的極性、介電常數(shù)、溶劑化作用、締合、形成氫鍵等，其中溶劑的介電常數(shù)大小順序可預(yù)測某些物質(zhì)的溶解性能。,（二）溶解度參數(shù),定義,溶解度參數(shù)（solubility parameter)表示同種分子間的內(nèi)聚能，也表示分子極性大小。溶解度參數(shù)越大，極性越大。,10,,,(9-2),溶劑或溶質(zhì)的溶解度參數(shù)δi可用下式表

6、示。,,,,(9-3),δ表示同種分子間的內(nèi)聚力，兩種組分的δ值越接近，越能互溶。若不形成氫鍵，也無其他復(fù)雜的相互作用，且兩組分的δ相等，則該溶液為理想溶液。,一些溶劑與藥物的δ見表9-2、9-3（P223),11,例: 求25℃時水的溶解度參數(shù)δ。已知 H2O氣化熱ΔHv=43932J/mol， Vi=18.01cm3,δ在生物過程中的應(yīng)用,生物膜脂層的δ平均值為17.80，與正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36較接近，

7、整個膜的δ平均值為21.07，很接近正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常作為模擬生物膜相，求分配系數(shù)時的溶劑。,12,第二節(jié) 藥物的溶解度與溶出速度,一、藥物的溶解度,（一）藥物溶解度的表示方法,,定義,溶解度（solubility）是指在一定溫度下（氣體在一定壓力下），在一定量溶劑中達(dá)飽和時溶解的最大藥量。是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。,溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(100g溶液、100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示。,1

8、3,溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L來表示。例：咖啡因在20℃水溶液中溶解度為1.46%?！吨袊幍洹?005版對溶解度有7種提法：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；極微溶(1: 10000)；不溶(1:>10000)。,藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、The Merk Index、溶解度手冊等。,14,藥物的特性溶解度（intrinsic solubil

9、ity）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。,1.藥物的特性溶解度及測定方法,定義,口服藥物的特性溶解度小于1mg/ml時，就可能出現(xiàn)吸收問題，特性溶解度與溶出速率具有一定的相關(guān)性并具有等同的意義。,（二）溶解度的測定方法,15,特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定。 某藥物在0.1mol/L NaOH溶液中的溶解度約為1mg/ml。實測時配制，

10、即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計算藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。,16,曲線A：解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線B：純度高，無解離與締合，無相互作用；曲線C：存在鹽析或離子效應(yīng)。,圖9-

11、1 特性溶解度測定曲線,17,平衡溶解度：（equilibrium solubility）或表觀溶解度（apparent solubility）。尤其是酸、堿性藥物。,2.藥物的平衡溶解度及測定方法,藥物溶解度的數(shù)值多是平衡溶解度,定義,測量方法：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S，并對配制溶液濃度C作圖。,18,,圖中曲線的轉(zhuǎn)折點，即為該藥物

12、的平衡溶解度。,圖9-2 平衡溶解度測定曲線,19,測定溶解度時，一般需要在低溫（4℃）和體溫兩種條件下進(jìn)行。要注意恒溫攪拌和達(dá)到平衡的時間，不同藥物在溶劑中的溶解平衡時間由實驗確定；測定取樣時要保持溫度與測試溫度一致和濾除未溶的藥物，這是影響測定的主要因素。,20,“結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)易互溶”,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥 物溶解度方法,1. 藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu),此外，氫鍵作用；藥物成鹽；分子中親水基團(tuán)的引入，都對溶解度有影

13、響。,2. 藥物分子的溶劑化作用與水合作用,藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān), 陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，陽離子周圍保持有一層水。,21,離子大小、離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低。一般單價陽離子結(jié)合4個水分子。 藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度，具體情況見表9-5。,22,表9-5 藥物溶劑化對藥物熔點和溶解度的影響,比例為溶劑和藥物的摩爾比,23,3

14、．多晶型的影響,同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型（polymorphism）。 晶型不同，導(dǎo)致藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。 例如維生素B2。,24,無定型（amorphous forms）為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。例: 新生霉素,假多晶型化

15、合物（溶劑化物）：溶解度和溶解速度：水合物<無水物<有機(jī)化物,25,4. 粒子的大小的影響,可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響不大。難溶性藥物，粒子的r=0.1nm~100nm時溶解度與粒子大小有關(guān)。難溶性藥物的溶解度與粒子大小的定量關(guān)系式， 可由Ostwald-Freundlich描述。,26,5．溫度的影響,溫度影響取決于溶解過程是吸熱ΔHs>0，還是放熱ΔHs0時溶解度隨溫度升高而升高；如果ΔHs<0時

16、溶解度隨溫度升高而降低。,ΔHs——溶解焓，J/mol；,藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：,27,6． pH與同離子效應(yīng),弱酸性藥物，若已知pKa和S0，求任何pH下的表觀溶解度，也可以求得弱酸沉淀析出的pH，即pHm。,（1） pH的影響,弱堿性藥物,溶液的pH值高于pHm時弱堿即游離析出，弱堿溶解時的最高pH值。,28,例：磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07?10-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃

17、度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.0?10-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？,輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。,29,例：普魯卡因在25℃ pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應(yīng)高于多少？,注射液pH值不應(yīng)高于8.52，同時要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液

18、pH應(yīng)為4.5（藥典3.5~5.0）。,30,(2) 同離子效應(yīng),例：某藥物的鹽酸鹽溶液，其固態(tài)和解離型的平衡關(guān)系可表示為：,Ksp：鹽的溶度積,表觀溶度積為：,,一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低，同離子效應(yīng)的影響。,31,許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。,此外，其還與離子強(qiáng)度、溫度及水性介質(zhì)有關(guān)。,7．混合溶劑的影響,在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇?/p>

19、中溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶（cosolvency) 。 這種混合溶劑稱為潛溶劑(cosolvents)。,常與水組成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。,32,,潛溶劑提高藥物溶解度的原因？,氫鍵締合、介電常數(shù)的改變。,8．添加物的影響,(1) 加入助溶劑,定義,助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），與藥物形成的絡(luò)合物。,常用的助溶劑：一類是某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉

20、等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺等。,33,,助溶劑機(jī)理復(fù)雜，有許多機(jī)理至今尚不清楚。,(2) 加入增溶劑,定義,(solubilization),對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。,增溶機(jī)理,形成“膠團(tuán)”（micelles）。,34,,由于膠團(tuán)的內(nèi)部與周圍溶劑的介電常數(shù)不同，難溶性藥物根據(jù)自身的化學(xué)性質(zhì)，以不同方式與膠團(tuán)相互作用，使藥物分子分散在膠團(tuán)

21、中。例：,對于極性基團(tuán)占優(yōu)勢的藥物，如對羥基苯甲酸，則完全分布在膠團(tuán)的親水基之間。如膠團(tuán)是由非離子性表面活性劑形成的，則藥物分布在聚氧乙烯基形成的柵欄層中；而對羥基苯甲酸酯類則分布在柵欄層和非極性中心區(qū)的交換處，其酯基剛好在非極性中心區(qū)。,35,圖9-4 增溶機(jī)理示意圖 增溶質(zhì)；1,2,3. 離子型表面活性劑；4. 含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團(tuán),36,增溶劑能增加難溶性藥物溶

22、解度，而且制得的增溶制劑穩(wěn)定性較好，有可能防止藥物的氧化和水解。,藥物嵌入到膠團(tuán)中與空氣隔絕而受到了保護(hù)。至于防止藥物的水解，也可能是因為膠團(tuán)上的電荷排斥或膠團(tuán)阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物之故。,例：,37,影響增溶的因素,1.增溶劑的種類2.藥物的性質(zhì)3.加入順序 4.增溶劑的用量5.溫度,38,藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。,（一）藥物的溶出速度的表示方法,飽和層,擴(kuò)散層,溶液主體

23、,固體溶解示意圖,二、藥物的溶出速度,藥物溶出過程包括兩個連續(xù)的階段。,39,固體在液體中的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。Noyes-Whitney方程：,,D——擴(kuò)散系數(shù)；V——溶出介質(zhì)的體積；h——擴(kuò)散層的厚度。,當(dāng)Cs>>C（即C不超過10%Cs）時，9-7式可簡化為：,（9-7）,(9-9),(9-9)式的溶出條件稱為漏槽（sink）條件。,40,Sink condition可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量

24、很大，溶液主體中藥物濃度很低。,,,,當(dāng)S不變時,κ：特性溶出速度常數(shù)。單位時間單位面積藥物溶出進(jìn)入溶液主體的量。κ 小于1mg/min·cm2時，溶出限制吸收。,41,（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出的方法,影響溶出速度的因素1.固體的表面積 2. 溫度 3. 溶出介質(zhì)的體積 4. 擴(kuò)散系數(shù) 在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。 5 .飽和層的厚度 飽和層的厚度與

25、攪拌程度有關(guān)，6.其他（劑型、輔料等）,42,,第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,（一）滲透壓定義：溶液的滲透壓（osmotic pressure）對注射劑、滴眼劑、輸液等有重要意義。 滲透壓的單位Osm表示，即滲透壓摩爾濃度。1Osm是6.022×1023個粒子（分子或離子）在1L水中存在的濃度。毫滲摩爾(mOsm)，1mOsm=1/1000 Osm。,一、藥物溶液的滲透壓,43,,,,n:溶質(zhì)分子

26、溶解生成的離子,(二 )滲透壓測定方法,冰點降低法 ΔT=K m (9-12)K:冰點降低常數(shù)；m:非電解質(zhì)的滲透壓摩爾濃度。 由于電解質(zhì)溶液的解離作用，溶液中質(zhì)點數(shù)目發(fā)生改變，9-12式同樣修正 ΔT = iK m 式中，i——滲透系數(shù)。,44,藥物溶液的滲透壓可由

27、溶液的冰點降低值來求得，溶液滲透壓π與該溶液的ΔT關(guān)系式如下： π= RTΔT/K 等滲溶液是指藥物溶液的滲透壓與血漿或淚液的滲透壓相等。,0.9%NaCl水溶液為等滲溶液，滲透壓應(yīng)為308 mOsm (9×2×1000/58.45) ，是NaCl在溶液中全部解離i=2計算求得的。 實際上0.9%NaCl溶液i值不等于2而是1

28、.86，因此實測值為286 mOsm。0.9%NaCl水溶液的冰點降低值△T＝Kfm=1.86×1.86×9/58.45=0.533℃。,45,,人體血漿的冰點降低值△T＝0.52℃。因此藥物溶液的冰點降低值不得低于0.52℃。 要求注射液為等滲溶液(isoosmotic solution)，等滲溶液不一定是等張溶液(isotonic solution) ,有的等滲溶液也產(chǎn)生溶血。,例: 2.0%硼酸溶

29、液與眼角膜是等張，卻可使紅細(xì)胞迅速破裂，發(fā)生溶血。例: 鹽酸普魯卡因的等滲溶液也可使紅細(xì)胞破裂而溶血，此時以NaCl調(diào)節(jié)等滲可避免溶血。,46,,對于低分子藥物采用半透膜直接測定滲透壓比較困難，故常采用測量藥物溶液的ΔT來間接測定其滲透壓摩爾濃度。,1. 測定裝置,冰點下降法測滲透壓圖a. 冷卻劑; b. 冷卻槽; c. 冷卻液; d. 測試液; e. 測試管;f. 熱敏電阻溫度計; g. 振動棒; h. 磁頭; i

30、. 溫度控制顯示器,47,2. 操作 將測試液裝入測試管，放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分、插入熱敏電阻，浸入測試管溶液中心，冷卻降溫，使溶液結(jié)冰，儀器顯示此時的溫度（溶液的冰點），求ΔT，求滲透壓摩爾濃度。3. 滲透壓比 藥物溶液滲透壓常采用與0.9%NaCl溶液滲透壓比來表示： 滲透壓比 = OT/OS (9-13) OT：藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；O

31、S：標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。,48,1.生物體系pH 藥物溶液pH要求與生物體系的pH有關(guān)，因此首先要了解生物體系pH。生物體系pH降低或升高都會引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。,二、藥物溶液的pH與pKa測定,（一）藥物溶液的 pH,2.藥物溶液pH 藥物溶液pH值偏離相關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時，容易對組織產(chǎn)生刺激。,49,人體各種組織液及排泄物的pH值,50,一般情況

32、下，注射液pH應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，滴眼液pH應(yīng)為6~8。 同時要考慮藥物溶液pH對藥物穩(wěn)定性的影響，應(yīng)選擇藥物變化速度小的pH值，有關(guān)藥物溶液pH在藥典中有規(guī)定，如利血平注射液pH 2.5~3.5；葡萄糖注射液pH 3.2~5.5等均是偏酸范圍。而谷氨酸鈉注射液pH 7.5~8.5；氟尿嘧啶注射液pH 8.4~9.2；磺胺嘧啶鈉注射液pH 9.5~11.0，這就是考慮了藥物的穩(wěn)定性與藥物的溶解性。,51,藥物溶液pH測定多采

33、用pH計，以玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池測定。 玻璃電極｜測液‖參比電極式中，pHS ——標(biāo)準(zhǔn)液的pH值；ES ——以pH標(biāo)準(zhǔn)液組成電池時的電動勢；E——以待測液組成電池時的電動勢；F ——法拉第常數(shù)。,3. 藥物溶液pH的測定,52,1.解離常數(shù) 在藥物生產(chǎn)、制劑制備和藥物分析中常常利用、控制、調(diào)節(jié)藥物的酸堿性。藥物的體內(nèi)的過程和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與

34、藥物的酸、堿性有關(guān)。 pKa是表示藥物酸堿性的重要指標(biāo)。pKa值越大，堿性越強(qiáng)。 藥物的酸堿強(qiáng)度按pKa可分四級，12。,（二）藥物溶液的解離常數(shù),53,,常見藥物的解離常數(shù)（25℃）,54,電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解度法等。,2. 解離常數(shù)的測定,藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及在粘膜上的吸附，因此對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。,三、藥物溶液的表面張力,滴體積法（滴重