《藥用高分子材料》之藥用合成高分子

1、藥用高分子材料,第五章 藥用合成高分子,4.1 聚乙烯類高分子,一 丙烯酸類均聚物和共聚物(一) 聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉1、 化學(xué)結(jié)構(gòu) 聚丙烯酸 PAA （Polyacrylic Acid）,結(jié)構(gòu)式,2、性質(zhì)（1）溶解性 PAA易溶于水，乙醇、甲醇等極性溶劑 PAA-Na溶于水，不溶于有機溶劑,水中解離羧酸根陰離子大分子：ＮaOH過量，鈉離子與羧酸根陰離子結(jié)合機會增多，大分子趨向卷曲構(gòu)象狀態(tài)，溶解度下降，溶液由澄

2、明變得渾濁．,（2）黏度和流變性黏度：分子鏈越舒展，黏度越大流變性：聚電解質(zhì)效應(yīng)，類似凝膠,假塑性流體行為,聚合度越高濃度越大,,越強,,大分子吸附固體粒子,（２）黏度和流變性黏性：黏度與構(gòu)象有關(guān)．分子鏈越舒展，黏度越大．PAA及PAA－Ｎa　水溶液屬陰離子聚電解質(zhì)，羧酸根陰離子間靜電斥力作用，大分子伸展，解離度越大－鏈上電荷密度，黏度越大黏度減小因素：降低pＨ值或加入小分子鹽本質(zhì)：－ＣＯＯＨ或－ＣＯＯＮa解離度下

3、降，分子鏈卷曲，流體力學(xué)阻力下降，黏性減小,（3）化學(xué)反應(yīng)性 聚丙烯酸可以被氫氧化鈉中和，也可以被氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱堿性物質(zhì)中和。多價金屬的堿中和聚丙烯酸生成不溶性鹽。 在較高溫度下，聚丙烯酸可以與乙二醇、甘油、環(huán)氧烷烴等發(fā)生醋鍵結(jié)合并形成交聯(lián)型水不溶性聚合物。（4）毒性 二者均無毒,3、應(yīng)用① 分散劑－ 將碳酸鈣、硫酸鈣等鹽類的微晶或泥沙分散于水中不沉淀，用于循環(huán)冷卻水系統(tǒng)作阻垢分散劑使用，從而達到阻

4、垢目的；② 基質(zhì)、增稠劑、增黏劑－軟膏、乳膏外用藥劑或化妝品,③ 現(xiàn)代制劑應(yīng)用 控釋制劑: PAA-殼聚糖離子復(fù)合物－肽及蛋白質(zhì) PAA－聚乙烯醇、聚乙二醇可逆絡(luò)合物 口服和黏膜制劑： PAA－聚乙烯醇 PAA－羥丙甲纖維素 巴布膏劑壓敏膠： PAA－聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇,（二）、交聯(lián)聚丙烯酸鈉（1）制備丙烯酸鈉聚合而成，呈膠凍狀透明的彈性體（2）性質(zhì)高吸水性樹脂材料，在

5、水中不溶，但吸水膨脹吸水機理：羧酸基團的親水性，使其可吸引與之配對的可動離子和水分子，產(chǎn)生很高的滲透壓，結(jié)構(gòu)內(nèi)外滲透壓差和聚電解質(zhì)對水的親和力，促使大量水迅速進入樹脂內(nèi)。（3）應(yīng)用外用軟膏或乳膏的水性基質(zhì)；巴布劑的基質(zhì)的主要材料；醫(yī)用尿布、吸血巾等一次性復(fù)合衛(wèi)生材料的主要填充劑,（三）、卡波沫,（一）來源 是丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，按粘度不同分為 934 、 940 、 941 等規(guī)格，交聯(lián)度不高，微弱交

6、聯(lián),化學(xué)結(jié)構(gòu)：,（二）性質(zhì)1.性狀是一種吸濕性很強的白色松散粉末，微有特異臭味2.溶解、溶脹及其凝膠特性具有一定的親水性，可分散于水，在水中迅速溶脹，但不溶解，呈弱酸性，表現(xiàn)出很低的粘性。卡波沫常用無機堿和有機堿中和使用，中和后，增稠作用即時完成，呈水凝膠。 利用氫鍵結(jié)合也可實現(xiàn)卡波沫的溶脹與凝膠化作用，其機理是引入一個羥基給予體。,3.乳化及穩(wěn)定作用 一方面由于其分子中存在親水、硫水部分，因而具有乳化作用;另一方面

7、它可在較大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)兩相粘度，大部分型號均可采用，這是卡波沫運用于乳劑系統(tǒng)的最大伏點。 4.穩(wěn)定性 固態(tài)卡波沫較穩(wěn)定 宜中和后使用，中和后的聚合物凝膠在正常的條件下不會水解、氧化5.生物相容性,（三）應(yīng)用1.黏合劑、包衣材料 用作顆粒劑和片劑的粘合劑，用作包衣材料具有衣層堅固、細膩和滑潤感好的特點。2.局部外用制劑基質(zhì) 用作軟膏、洗劑、乳膏劑、栓劑或親水性凝膠劑的基質(zhì)，具有優(yōu)良的流變學(xué)性質(zhì)與增濕潤

8、滑能力，搽于皮膚表面具有特別的細膩滑爽感，在皮膚上鋪展良性良好.3.乳化劑、增稠劑和助懸劑 卡波沫具有交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),特別適合用作助懸劑,4.緩控釋材料①卡波沫的緩釋、控釋作用在于其溶脹與形成凝膠的性質(zhì)。②本品可與堿性藥物生成鹽并形成可溶性凝膠發(fā)揮緩釋、控釋作用，特別適合與制備緩釋液體制劑，如滴眼劑、滴鼻劑等，同時還可發(fā)揮掩味作用。5.黏膜黏附材料 近年來常利用卡波沫制備粘膜粘附片劑以達到緩釋效果，聚合物大分子鏈可以

9、與粘膜糖蛋白大分子相互纏繞而維持常長時間粘附作用，與一些水溶性纖維素衍生物配伍使用有更好的效果。,化學(xué)結(jié)構(gòu)：,[CH2 C ]n1 [ CH2 C ]n2,C=O,,,,,,,,CH3,R1,C=O,,,,OR2,OH,,,,（四）、丙烯酸樹脂（1）來源 實際上是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等單體按不同比例共聚而成的一大類聚合物,在藥劑領(lǐng)域中常用的薄膜包衣材料.,（2）性質(zhì)1.玻璃化轉(zhuǎn)化溫度

10、丙烯酸樹脂由于甲基和酯側(cè)基的含量、酯側(cè)基柔性的差異，不同型號樹脂的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度有很大差異。 腸溶型甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲醋共聚物Tg在160℃以上 胃崩型丙烯酸樹脂的Tg卻低達一8 ℃ 滲透型丙烯酸樹脂的Tg介于二者之間，約在55℃左右。共混或加入增塑劑可以降低丙烯酸樹脂的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，調(diào)節(jié)樹脂的成膜性。,2.最低成膜溫度 最低成膜溫度(MFT)指樹脂膠乳液在梯度加熱干燥條件下形成連續(xù)性均勻而無裂紋

11、薄膜的最低溫度限,在MFT以下，聚合物粒子不能發(fā)生熔合變形成膜。在含有丙烯酸酯的樹脂中，丙烯酸酯比例越高，MFT越低。3.機械性質(zhì) 丙烯酸樹脂能夠在藥上形成具有一定拉伸強度及柔性的獨立薄膜, 主要依賴于分子中酯基與藥片表面分子帶電負性原子形成氫鍵、分子鏈對藥片隙縫的滲透以及包衣液中其他成分的吸附。,4.溶解性丙烯酸樹脂易溶于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和氯仿等極性有機溶劑，但在水中的溶解性質(zhì)則取決于樹脂結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈基團和水溶液p

12、H。腸溶性樹脂分子中的羧基比例越大，則需在pH更高的溶液中溶解胃崩型樹脂和滲透性樹脂中的酯基和季胺基在酸性和堿性環(huán)境中均不解離，故不發(fā)生溶解。胃溶型樹脂在胃酸環(huán)境溶解取決于其叔胺堿性基團。,5.滲透性 雖然含季胺基團的滲透型樹脂在水中不溶，但季胺鹽基具有很強的親水性，使其具有一定的水滲透溶脹性質(zhì)。季胺基團比例越高，滲透性越大，故滲透型樹脂分為高滲型和低滲型兩類。 胃崩型樹脂結(jié)構(gòu)中的酯鏈側(cè)基，具有一定疏水性，滲

13、透性很小，單獨應(yīng)用在胃腸液中既不溶也不崩，必須添加適量親水性物質(zhì)，如糖粉、淀粉等，使樹脂成膜時形成孔隙，利于水分滲入。 腸溶型樹脂不溶解且對水分子的滲透有一定的抵抗作用，適合用作隔離層以阻滯水分或潮濕的空氣滲透。,（3）應(yīng)用1.丙烯酸樹脂的安全性它們具有連續(xù)的碳氫鏈結(jié)構(gòu)，在胃內(nèi)很穩(wěn)定，不受消化酶破壞，在體液中溶脹；但不被吸收、不參與人體生理代謝?？诜笠圆蛔兊姆肿有纬珊芸炫懦?，對人體無害。其廣泛應(yīng)用于片劑、丸劑、顆粒劑

14、、中藥制劑等固體制劑中，是一種優(yōu)良新輔料。2.丙烯酸樹脂做骨架材料用作緩釋、控釋制劑的骨架材料,3.丙烯酸樹脂做薄膜包衣材料 胃溶型樹脂薄膜包衣有利于藥品防潮、避光、掩色和掩味; 腸溶型樹脂重要用于那些易受胃酸破壞或胃刺激性較大藥物的包衣，也可以作為防水隔離層使用; 單純滲透型樹脂或與其他類型樹脂復(fù)合運用可控制藥物釋放速度。4. 丙烯酸樹脂亦用于制備微囊、用作透皮吸收系統(tǒng)骨架、壓敏膠及直腸用凝膠劑等。,（五）、聚乙

15、烯醇,（一）來源 并不是由乙烯醇單體聚合形成的，因為乙烯醇極不穩(wěn)定，不存在乙烯醇單體，由聚醋酸乙烯醇解而成,（二）性質(zhì)1.性狀 白色至奶油色無臭顆?；蚍勰?.溶解性 聚乙烯醇具有極強的親水性，溶于熱水或冷水中。 分子量和醇解度越大，結(jié)晶性越強，水溶性越差，但水溶液的粘度相應(yīng)增加；同時醇解度增大，羥基增多，使聚合物親水性增強。 聚乙烯醇在酯、醚、烴及高級醇中微溶或不溶，但醇解度低的產(chǎn)品

16、在有機溶劑中的溶解度增加。,3.粘度 粘度隨聚乙烯醇濃度增加而急劇上升，溫度升高則粘度下降。4.凝膠化 30度以下存放過程中，由于聚乙烯醇凝膠化作用，粘度逐漸升高，凝膠化。 聚乙烯醇可以與其他高分子（聚丙烯酸、聚乙二醇等）混合，形成的凝膠兼具兩種聚合物的性質(zhì)。5.混溶性 與大多數(shù)無機鹽有配伍禁忌,6.成膜性 具有良好的成膜性7.化學(xué)性質(zhì) 聚乙烯醇是結(jié)晶性聚合物，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約85℃，在100℃開

17、始緩緩脫水，干燥及高溫脫水時發(fā)生分子內(nèi)和分子間醚化反應(yīng)，同時伴有結(jié)晶度增加、水溶性下降以及色澤變化。 聚乙烯醇在化學(xué)結(jié)構(gòu)上可以看成交替相隔碳原子上帶有羥基的多元醇。,（三）應(yīng)用 1．聚乙烯醇的安全性 ① 聚乙烯醇對眼、皮膚無毒、無刺激，是一種安全的外用輔料。 ②口服聚乙烯醇在胃腸道吸收甚少，長期口服未見肝、腎損害，大鼠口服LD50>20g∕kg。2．聚乙烯醇是一種藥物膜片基材 用作涂膜劑的成膜材料

18、；用作膜劑的成膜材料；在巴布膏劑中的應(yīng)用；在凝膠型制劑中作基質(zhì),3.液體、半固體制劑中的應(yīng)用 聚乙烯醇具有助懸、增稠、增黏劑及在皮膚、毛發(fā)表面成膜等作用，用于糊劑、軟膏以及面霜、面膜、發(fā)型膠中，各種眼用制劑4.聚乙烯醇凝膠的藥物控制釋放 利用攜帶阿霉素和葡聚糖的PVA水凝膠作為藥物釋放體系，不僅降低了藥物的黏附，而且通過向腹膜腔釋放活性的阿霉素阻止了腹膜腔的感染。,5.用作透皮吸收制劑輔料 PVA凝膠透皮系統(tǒng)，目前

19、已有硝酸甘油、可樂定等易于透過皮膚的藥物的透皮系統(tǒng)問世。6.聚乙烯醇微球在醫(yī)藥中的應(yīng)用 通過PVA上的羥基的反應(yīng)活性，可以把藥物分子共價鍵或離子鍵合到PVA的側(cè)基上。如茶多酚的聚乙醇緩釋膠囊，不僅提高了茶多酚的穩(wěn)定性，而且對茶多酚具有緩釋作用。7.其他應(yīng)用 聚乙烯醇水凝膠還可作為醫(yī)用導(dǎo)管材料、傷口敷料、傳感器、軟角內(nèi)膜接觸鏡、手術(shù)縫合線。,,20世紀30年代聚維酮合成成功，1939年取得專利,聚維酮可提高血漿膠體滲透壓，

20、增加血容量，它在醫(yī)藥品中可作為血漿代用品使用，用于外傷性出血及其他原因引起的血容量減少。,聚維酮在醫(yī)藥上有廣泛的應(yīng)用，為國際倡導(dǎo)的藥用新輔料之一?？勺鳛檎澈蟿?，助流劑，潤滑劑，助溶劑，分散劑，酶及熱敏藥物的穩(wěn)定劑。聚維酮還可與碘合成PVP-I消毒殺菌劑。PVP在醫(yī)藥上還可用作低溫保存劑。采用PVP產(chǎn)品作輔料的藥物已有上百種。,（六）、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP，Povidonl),（1）聚維酮的制備,德國科學(xué)家Reppe VP單體催

21、化聚合 N-乙烯基－2－吡咯烷酮－VP聚合方式：陽離子、陰離子、自由基聚合引發(fā)劑：三氟化硼、氨基化鉀和過氧化物目前：過氧化物引發(fā)自由基聚合，溶液聚合和懸浮聚合親水溶劑，溫度35－65℃，噴霧干燥.,（2）、性質(zhì)1.性狀 白色至乳白色粉末，無嗅，可壓性良好2.溶解性 易溶于水，可溶于許多有機溶劑，不溶于醚、烷烴、礦物油、四氯化碳等3.粘性 溶液粘性與分子量有關(guān)；分子越大，粘度越大4.化學(xué)反應(yīng)性

22、 化學(xué)惰性，能與大多數(shù)化合物混溶。5.生物特性 不參與人體的生理代謝，又具有優(yōu)良的生物相容性，人體可從消化道、腹內(nèi)、皮下及靜脈途徑接受,（3）應(yīng)用1.黏合劑 對濕、熱敏感的藥物，如硝酸甘油、阿司匹林等用PVP的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥溫度及時間對藥物穩(wěn)定性的影響。 對疏水性藥物，用其水溶液作黏合劑不但有利于均勻濕潤，而且還能增加藥物的溶出度。2.固體分散劑 PVP與藥物小分子共混物中

23、，藥物分子填充于PVP大分子形成的微空間內(nèi)，提高藥物的分散性。 PVP作為難溶藥物的固體分散體載體，可以提高難溶藥物的溶解度和溶出速度。,3.助溶劑或分散穩(wěn)定劑 低分子量的PVP可以在注射液中作為助溶劑或結(jié)晶生長抑制劑，這種增溶作用主要是藥物與PVP締合作用產(chǎn)生的。4.包衣材料 用作薄膜包衣材料，柔韌性較好，不易破碎5.用作緩控釋制劑 PVP可與許多藥物有分子間的締合作用，可控制締合程度，延長藥物在體內(nèi)的

24、釋放和吸收6.其他 眼用藥的增稠劑和角膜潤濕劑 涂膜劑的主要材料，對皮膚有較強的粘性、無刺激性,聚乙烯吡咯烷酮對水和離子都具有保持穩(wěn)定的作用，而且毒性低，不透過毛細血管．使血液維持適當?shù)臐B透壓和粘度，是比較早的代血漿,聚乙烯吡咯烷酮,主要作為提高血漿漿體滲透壓．增加血容量。提高血漿膠體滲透壓，吸收血管外水分進入體循環(huán)而增加血容量，升高和維持血壓。用于外傷性急性出血、損傷和其他原因(包括失水過多）引起的血容量減少,,聚維酮碘是

25、目前唯一被收載入美國藥典，英國藥典，日本藥典和《中華人民共和國藥典》的消毒產(chǎn)品，九八年又被收入國家基本藥物目錄中，并被批準可用在醫(yī)療衛(wèi)生、人體直接使用的消毒殺菌劑,,七、交聯(lián)聚維酮（1）制備 乙烯基吡咯烷酮的高分子交聯(lián)物（2）性質(zhì) 不溶于水，有機溶劑及強酸、強堿，但遇水可發(fā)生溶脹（3）應(yīng)用 可作為片劑或硬膠囊的崩解劑，可作為片劑的干性粘合劑、填充劑、賦型劑 例：天津力生制藥廠采用交聯(lián)PVP

26、作為大黃蘇打片的黏結(jié)劑后其崩解時間從采用原輔料時30min減小到15min以下。,八、乙烯/醋酸乙烯（酯）共聚物,（1）制備 是以乙烯和醋酸乙烯酯兩種單體在過氧化物或偶氮異丁腈引發(fā)下共聚而成的水不溶性高分子 化學(xué)結(jié)構(gòu),[ CH2－CH2 ]m [ CH2－CH ]n OCOC

27、H3,,,,,（2）性質(zhì)1.性狀 透明至半透明、略帶彈性的顆粒狀物。2.Tg、結(jié)晶度 聚乙烯的Tg在-68℃左右，是結(jié)晶性聚合物； 聚醋酸乙烯的Tg在28℃左右，結(jié)晶性能較差 相同分子量，若醋酸乙烯比例越大，柔軟性越大、結(jié)晶度下降、Tg增大。 分子量增大，結(jié)晶度、Tg、機械強度均升高；3.溶解性 高醋酸乙烯（VA）比例的共聚物溶于二氯甲烷、氯仿等； 低比例的VA共聚物則類似于聚乙烯，只有在熔融狀態(tài)下

28、才能溶于有機溶劑。,3.通透性 ① 對醋酸乙烯比例在40%以內(nèi)的共聚物，藥物通透性主要受結(jié)晶度的影響，醋酸乙烯比例越大，結(jié)晶度越低，通透性越大。 ② 不同的加工工藝，影響結(jié)晶度，進而影響通透性。 ③ EVA對藥物的通透性還與其結(jié)構(gòu)中的乙?；嘘P(guān)。4.理化性質(zhì) 乙烯/醋酸乙烯共聚物的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐強酸和強堿，但強氧化劑可使之變性，長期高熱可使之變色。此外，對油性物質(zhì)耐受性差，例如，蓖麻油對其有一定的溶蝕作用。,（

29、3）應(yīng)用 乙烯/醋酸乙烯共聚物無毒，無刺激性,與機體組織和粘膜的良好相溶性，適合制備在皮膚、腔道、眼內(nèi)及植如給藥的控釋系統(tǒng)，如經(jīng)皮給藥制劑、周效眼膜、宮內(nèi)節(jié)育器等。 目前已經(jīng)上市的：眼用毛果蕓香堿膜、硝酸甘油透皮給藥系統(tǒng)、宮內(nèi)避孕器等。,4.2 聚乳酸、乳酸/羥基乙酸共聚物,一、聚乳酸類聚合物（1）、 聚乳酸的結(jié)構(gòu)與制備方法1、結(jié)構(gòu) α-羥基丙酸縮合的產(chǎn)物 2、聚乳酸的合成① 丙交酯（LA)的開環(huán)

30、聚合 乳酸減壓蒸餾－LA－高溫、高真空度、引發(fā)劑－PLA② 乳酸直接縮聚 溶液縮聚法、熔融縮聚法,（2）、性質(zhì) 淺黃色透明固體，溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃；不溶于水、乙醚、乙酸乙酯及烷烴類溶劑 體內(nèi)降解－水解反應(yīng)－本體侵蝕機理 表面降解：降解只發(fā)生在材料表面－非均勻降解 本體降解：聚合物外部與內(nèi)部以相同速率發(fā)生降解－均一降解 60天內(nèi)，50％酯鍵斷裂，－保持狀態(tài)質(zhì)量

31、 疏水基團斷裂，聚合物水解加速－明顯失重－消失 共聚物:PLGA 乳酸與乙醇酸 聚乳酸與聚乙二醇嵌段共聚物 自組裝核殼結(jié)構(gòu)膠束,（3）、應(yīng)用－目前研究最多的降解材料 醫(yī)用手術(shù)縫合線、注射用微囊微球、埋植劑 聚乳酸微粒（納粒）控釋系統(tǒng)應(yīng)用： （1）抗菌素－包埋－靶向－細胞內(nèi)釋藥－消除抗藥性 （2）抗癌藥物－腫瘤細胞表面吸附力強－提高靶向性 （3）胰島素

32、 游離胰島素不能口服，注射痛苦－新劑型研制 聚乳酸包埋胰島素－納米粒－口服－提高生物利用度 （4）激素類藥物：埋植避孕劑型 （5）疫苗佐劑： 抗體應(yīng)答、抗感染,二、其他一些生物降解聚合物,1.聚酯類（1）聚乙醇酸酯 是乙醇酸縮合或乙交酯開環(huán)聚合的產(chǎn)物 在體內(nèi)完全降解而不需任何酶的參與，主要用作手術(shù)縫合線（2）聚己內(nèi)酯 應(yīng)用廣泛的一種脂肪族聚酯，主要被作為藥物控制釋放的載體材

33、料，可形成藥膜或載藥微球,2.聚酰胺 來源：改性蛋白和人工合成的聚氨基酸 主要用于傳遞低分子量的藥物3.聚原酸酯 疏水性聚合物，在堿性及中性條件下穩(wěn)定，在水中不溶解不溶脹。 在生物體內(nèi)降解，為表面溶蝕降解。 應(yīng)用：制成骨釘短期體內(nèi)植入物 植入眼腔，釋放藥物治療眼疾 制成膜狀，包載消炎和止血藥物,4.聚酸酐類 表面酸酐鍵的高度水不穩(wěn)定性和疏水性阻止水分子進入聚合物內(nèi)部，主要進行表面

34、溶蝕。 通過調(diào)節(jié)疏水性單體的含量調(diào)節(jié)聚酐的降解速率和藥物釋放速率，可使藥物在適當?shù)妮d藥量范圍內(nèi)達到零級釋放。 釋藥特點：先有一個滯后時間，以后的釋放速度近乎恒定。,5.4 聚醚類高分子,一、聚乙二醇（1）制備 是用環(huán)氧乙烷與水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較低的一類水溶性聚醚?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)：,HO [CH2- CH2-O]n H,,,（2） 性質(zhì) 1、性狀 200－600 無色透明液體 >10

35、00 室溫白色或米色糊狀固體 ，微有異臭 2、溶解性 溶于極性溶劑，分子量升高，溶解度下降； 溫度升高，溶解度增加，大分子量也溶解； 曇點：沉淀溫度 溫度升高至沸點，高分子量部分析出－溶液混濁 分子量越高濃度越大，曇點越低，現(xiàn)象越明顯 原因：大分子中醚氧原子與水分子的水合作用－氫鍵熱破壞,起曇和曇點 　　定義：通常表面活性劑的溶解度隨溫度升高而加大，但某些含聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑的溶解度開始隨溫度升

36、高而加大，當達到某一溫度時，其溶解度急劇下降，使溶液出現(xiàn)混濁或分層，但冷卻后又恢復(fù)澄明。這種由澄清變成混濁或分層的現(xiàn)象稱為起曇。該轉(zhuǎn)變溫度稱為曇點。 　　原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性劑與水所形成的氫鍵在溫度升高到曇點后斷裂，從而導(dǎo)致溶解度急劇下降，出現(xiàn)混濁或分層。 　　表面活性劑的曇點可因鹽類或堿性物質(zhì)的加入而降低。有些含聚氧乙烯基的表面活性劑，如普朗尼克F-68，極易溶于水，甚至達到沸點時也沒有起曇現(xiàn)象。,3、吸濕性 較

37、低分子量的聚乙二醇具有很強的吸濕性，隨著分子量增大，吸濕性迅速下降，這是因為分子量增大、減小了末端羥基對整個分子極性的影響。4、表面活性與粘度 同濃度的PEG，固態(tài)＞液態(tài)聚乙二醇水溶液濃度增加，其表面張力逐漸減小。端羥基為酯基等其他疏水基團取代后，表面活性有很大提高。聚乙二醇只有在很高的濃度或在某些記性溶劑中才會形成凝膠。,5、化學(xué)反應(yīng)性 兩端的-OH具有反應(yīng)活性，能發(fā)生所有脂肪族羥基的化學(xué)反應(yīng)，如酯化反應(yīng)、所氰乙基

38、反應(yīng)以及被多官能團化合物交聯(lián)等。 在正常條件下，聚乙二醇十分穩(wěn)定，但在120℃以上溫度發(fā)生氧化作用，尤其在產(chǎn)品中存在殘留過氧化物時，這種氧化降解作用更易發(fā)生。 由于其分子上大量醚氧原子的存在，聚乙二醇也 能與許多物質(zhì)形成不溶性配合物,（3）應(yīng)用 1.注射用的復(fù)合劑: 以液態(tài)聚乙二醇較常用。用大量不超過30%（PEG 300、PEG 400），用量達40%即可能發(fā)生溶血作用。原理：由于PE

39、G為液體、它具有與各種溶劑的廣泛相容性，是很好的溶劑和增溶劑，被廣泛用于液體制劑。 優(yōu)點：1.PEG穩(wěn)定、不易變質(zhì)，含有PEG針劑被加熱到150℃時是很安全、很穩(wěn)定的。 2.可以和大多數(shù)藥物混合制藥 3.用聚乙二醇作的針劑更容易吸收，藥效釋放速度較快。,2.栓劑基質(zhì): 常以固及液態(tài)聚乙二醇復(fù)合使用以調(diào)節(jié)硬度與熔化溫度。對直腸粘膜可能有輕度刺激，分子量越大，刺激性較強，水溶性藥物的釋放也越慢。 優(yōu)點

40、是無生理作用，作為基質(zhì)不受熔點的影響，在夏天亦不軟化，不需冷藏。3.軟膏基質(zhì):常以固態(tài)及液態(tài)聚乙二醇混合使用以調(diào)節(jié)稠度，具有潤濕、軟化皮膚、潤滑效果。,4.液體藥劑的附加劑: 粘度——助縣劑、增粘劑 良好的相溶性——增溶劑 與水任意比混合——潛溶劑5.固態(tài)分散體的載體: 6.此外：聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑劑、致孔劑、打光劑、滴丸基質(zhì)以及片劑的固態(tài)粘合劑、潤滑劑等,二、聚乙二醇衍生物（1）聚氧

41、乙烯蓖麻油衍生物,（一） 來源 由低分子量聚乙二醇、蓖麻醇酸和甘油形成的一種非離子型表面活性劑（二）性質(zhì)1.性狀 在室溫或30度以下是蛋黃色油狀液體或白色的糊狀物，微有異臭。2.溶解性 易溶于水和各種低級醇，也易溶于氯仿、乙酸乙酯、苯等有機溶劑。3.表面活性 因同時具有疏水的脂肪酸酯和親水的氧乙烯鏈，有很強的表面活性。 作為非離子型表面活性劑，對疏水性物質(zhì)具有很強的增溶和乳化能力。,（三） 應(yīng)用

42、 無毒、無刺激性，但有致敏性，病人在用藥前需進行抗過敏處理。 在液體藥劑中有廣泛的應(yīng)用，可作為增溶劑、乳化劑和潤濕劑，適合口服 可用作液體制劑的增溶劑和乳化劑，也被用作一些難溶藥物的增溶劑以及用于改進氣霧劑等在水相中的溶解度,（2）、泊洛沙姆（一） 來源 是聚氧（化）乙烯/聚氧（化）丙烯共聚物的非專利名（二）性質(zhì)1.性狀 白色、蠟狀的固體或無色液體2.溶解性 泊洛沙姆是由

43、不同比例聚氧乙烯鏈段和聚氧丙烯鏈段構(gòu)成的嵌段共聚物，由于聚氧乙烯的相對親水性和聚氧丙烯的相對親油性使這類共聚物具有極不相同的表面活性，且有從油溶性到水溶性的多種產(chǎn)品，屬于非離子型表面活性劑。 隨著共聚物中聚氧乙烯部分的增加，水溶性逐漸增大。,3.曇點 泊洛沙姆水溶液加熱時，由于大分子的水合結(jié)構(gòu)被破壞以及形成疏水鏈構(gòu)象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象。泊洛沙姆水溶解度下降，溶液發(fā)生渾濁的溫度（即曇點）隨大分子中親水性鏈段和疏水性鏈

44、段二者比例不同，在很大范圍內(nèi)變化。4.表面活性 作為非離子型高分子表面活性，其表面活性亦與結(jié)構(gòu)有關(guān)。 泊洛沙姆的親水油平衡值（HLB）從極端疏水性的Poloxamer 401(HLB=0.5)到極端親水性的Poloxamer 108 (HLB=30.5)。 氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小，HLB值越高。,5.凝膠作用 除一些分子量較低的泊洛沙姆品種外，多數(shù)泊

45、洛沙姆在較高濃度時即形成水凝膠。 分子量越大，凝膠越易形成。分子量在8，000以上的泊洛沙姆，凝膠形成濃度約在20%～30%。 凝膠化作用是泊洛沙姆分子間形成氫鍵的結(jié)果。循環(huán)加熱和冷卻可使凝膠發(fā)生可逆的變化，但不影響凝膠的性質(zhì)。,（3） 應(yīng)用1．泊洛沙姆的安全性及代謝泊洛沙姆具有很高的安全性，毒性低，無刺激過敏性，生物相容性好，且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的劑量就越大。2．泊洛沙姆在注射劑中

46、的應(yīng)用國外文獻記載，泊洛沙姆是目前使用在靜脈乳劑中唯一合成乳化劑，其中Poloxamer 188具有最佳乳化性能和安全性，以Poloxamer 188為乳化劑的乳劑，經(jīng)熱壓滅菌，乳劑物理穩(wěn)定性將受一定程度的影響。,3．泊洛沙姆在水溶性栓劑、親水性軟膏、凝膠、滴丸中的應(yīng)用 高分子量的親水性泊洛沙姆是水溶性栓劑、親水性軟膏、凝膠、滴丸等的基質(zhì)材料。在一些化妝品以及牙膏中亦曾作為基質(zhì)材料使用。4．泊洛沙姆在口服制劑中的應(yīng)用

47、在口服制劑中，主要利用水溶性泊洛沙姆作為增溶劑及乳化劑。其增加藥物的溶出速度和體內(nèi)吸收的作用可能是泊洛沙姆潤濕，增溶以及減緩胃腸蠕動、延長吸收時間的綜合結(jié)果。,5.4 有機雜原子高分子,一、二甲基硅油（一）來源是一系列不同粘度的低分子量聚二甲氧基硅氧烷的總稱.,（二）性質(zhì)1.性狀硅油是一種無色或淡黃色的透明油狀液體，無臭、無味.2.粘度最大特點是應(yīng)用溫度范圍內(nèi)（-40～150℃）粘度變化極小，具有很高的耐熱性。硅油的粘度

48、在-30℃和100℃時僅相差7倍.,3.硅油具有優(yōu)良的耐氧化性，對大多數(shù)化合物穩(wěn)定，但在強酸、強堿中降解4.優(yōu)良的疏水性和較小的表面張力使之能夠有效地降低水/氣界面張力，具有很好的消泡作用和潤滑作用（三） 應(yīng)用1.直接作為藥物使用，硅油是有效的胃腸氣體消除劑2.用作乳膏以及一些化妝品的添加劑，起潤滑作用3.壓片潤滑劑以及藥粉、微丸生產(chǎn)中的抗靜電劑,二、硅橡膠,（一）來源： 是以高分子量的線型聚有機硅氧烷

49、為基礎(chǔ)，添加某些特定組分，再按照一定工藝要求加工后，制成具有一定強度和伸長率的橡膠態(tài)彈性體。用作醫(yī)藥材料的硅橡膠，主要是已交聯(lián)并呈體型結(jié)構(gòu)的聚烴基硅氧烷橡膠。（二）性質(zhì) 1.分子間作用力很弱，玻璃化溫度很低，具有良好的低溫性能和柔軟性，加入填充劑或硫化后，其玻璃化溫度不改變,2.在高溫下主要發(fā)生支鏈的氧化和裂解而主鏈卻沒有變化，故具有優(yōu)異的熱氧化穩(wěn)定性。3.分子中硅-氧鍵極性很強，但由于分子呈螺旋狀使偶極矩相互抵消從

50、而消除了鍵的極性，使其具有很強的耐臭氧、耐輻射能力以及抗老化性能。4.分子主鏈外側(cè)的非極性基團使外界環(huán)境中的水分子難與親水的硅原子接觸，表現(xiàn)出極強的疏水性5.缺點：拉伸強度較低,（三）應(yīng)用1.硅橡膠是早已廣泛應(yīng)用的醫(yī)用高分子材料。由于它的生理多惰性和生物相容性，適合于各種人造器官2.由于其藥物的良好配伍性和具有緩釋、控釋性，近年來，硅橡膠已用作子宮避孕器、皮下埋植劑（國外已商品Norplant）以及經(jīng)皮給藥制劑的載體材料

51、,5.5、壓敏膠材料,定義：壓敏膠是指只需施以一定的壓力就能濕潤被粘表面并將被粘物粘牢產(chǎn)生實用粘結(jié)強度的一類膠粘劑；它通常是被加工成膠粘帶、標簽或各種片狀制品來應(yīng)用 1.丙烯酸酯壓敏膠 常溫下優(yōu)良的壓敏性和黏合性，不需加入增粘劑、抗氧化劑；優(yōu)良的耐老化、耐光、耐水性；很少引起過敏和刺激。 應(yīng)用：皮膚粘帖制劑用膠粘材料。,基礎(chǔ)單體：提供柔性和黏性改性單體：改善溶解性、滲透性、黏性交聯(lián)方式：抗蠕變、剪切、冷流 1 官能

52、團聚合物共聚－高黏度輕度交聯(lián)網(wǎng)狀聚合物 2 導(dǎo)入官能團－普遍應(yīng)用分子量和分子量分布： 低M黏性大，機械強度差，增M，提高機械強度，負載較高藥物量，耐受促透劑,,調(diào)節(jié)聚合模式和聚合條件,單體溶劑引發(fā)劑加入方式時間量,,,溫度、時間,2.硅橡膠壓敏膠 具有硅橡膠的各種性質(zhì)，如耐氧化性、耐低溫、疏水性和較低的內(nèi)聚強度。 在粘帖應(yīng)用時具有良好的柔性、流動性以及黏附性。3.聚異丁烯類壓敏膠 具有高的柔性和持久的黏性,水凝

53、膠型 PSAs特點：含水量高，與多種藥物結(jié)合，相容，高經(jīng)皮傳遞速率，不需促透劑類型：聚乙二醇（PEG)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)均聚物、 共聚物、共混物例1 PVP-PEG水凝膠形成步驟： 1 PEG端羥基與PVP羰基形成氫鍵－鏈間交聯(lián) 2 交聯(lián)聚合物溶解在剩余PEG例2 PVP單體，多乙烯基不飽和物交聯(lián)劑，甘油和水增塑劑， 紫外引發(fā)固化 透明清潔經(jīng)皮釋放黏合劑，吸收大量

54、水，不分離，不損失黏結(jié)性,親水性 PSAs 特點：不溶于水，溶脹，具有水蒸汽透過性類型: 1 陽離子與陰離子共聚物，丁二酸交聯(lián)－親水增塑劑改性2 丙烯酸類單體與親水單體或鏈端帶有可聚合基團共聚物3 丙烯酸類接枝聚合物 端基丙烯酸酯+聚苯乙烯4 大分子鏈接枝聚合物最新研制：水性聚氨酯（PU)-TDDsPEO-接枝的硅橡膠－親水藥物－滲透性和溶解性,4.壓敏膠的基本性能要求,(1) 初粘性(2) 剝離強度