凍干機(jī)在線滅菌改造新工藝探討

1、凍干機(jī)在線滅菌改造新工藝探討GMP（2010版）于2011年3月1日頒布實(shí)施，國家食品藥品監(jiān)督管理局要求所有注射劑企業(yè)必須于2013年12月31日通過GMP認(rèn)證，藥品生產(chǎn)企業(yè)尤其是注射劑生產(chǎn)企業(yè)將面臨新一輪的考驗(yàn)。最近一段時間，“凍干機(jī)是否必須在線滅菌”這一問題被再一次提出。在GMP（1998版）的認(rèn)證中就有過一次大討論，專家們最后的意見是“鑒于國情，對凍干機(jī)的在線滅菌不作強(qiáng)制性要求，但企業(yè)應(yīng)對凍干機(jī)的無菌進(jìn)行充分驗(yàn)證”。因此，不具備在

2、線滅菌功能的凍干機(jī)均通過GMP（1998版本）認(rèn)證。世異時移，GMP（2010版）頒布了，您的理念不更新可能麻煩就來了。本著互相學(xué)習(xí)，共同進(jìn)步的原則，就凍干機(jī)滅菌問題，談?wù)劚救说恼J(rèn)識，不當(dāng)之處歡迎批評指正（email:zcsw1968@）。凍干機(jī)一定要在線滅菌嗎？凍干機(jī)一定要在線滅菌嗎？生產(chǎn)凍干粉針劑的真空冷凍干燥機(jī)一定要在線滅菌，而不僅僅是消毒。最近幾年陸續(xù)有一些生產(chǎn)凍干粉針劑的企業(yè)通過了歐盟或FDA認(rèn)證，凍干機(jī)具有在線滅菌功能，并且

3、批與批之間進(jìn)行滅菌，這是一項(xiàng)最基本的要求。中國GMP（2010版）與歐盟GMP的要求已基本一致，強(qiáng)調(diào)的都是“質(zhì)量風(fēng)險管理”，無庸置疑，對凍干機(jī)進(jìn)行在線滅菌（而不僅僅是消毒）是通過GMP（2010版）認(rèn)證的最基本條件。中國藥典（2010版）附錄——滅菌法：無菌分裝及無菌凍干是最常見的無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)的設(shè)備、包裝容器、塞子及其它物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌，并防止被再次污染。凍干粉針劑生產(chǎn)過程中從藥液的除菌過濾到軋蓋完成，藥品在生產(chǎn)環(huán)境中

4、暴露時間長達(dá)3050小時，其中約30小時都在凍干箱中，為了保證產(chǎn)品的無菌，因此需要把凍干箱（干燥箱、冷肼、相關(guān)管道）作為一個無菌空間來管理。為何為何GMP（2010版）對版）對“無菌藥品無菌藥品”部份進(jìn)行大幅度的修改？部份進(jìn)行大幅度的修改？從事過無菌藥品的同行應(yīng)該都知道，GMP（1998版）太過落后，企業(yè)執(zhí)行過程中，無菌風(fēng)險無法控制，國家局不得不提出“萬級”與“無菌萬級”的概念進(jìn)行過渡。GMP（2010版）對“無菌藥品”進(jìn)行大幅修訂使其

5、內(nèi)容與歐盟GMP基本一致。大幅提升要求的主要原因有三：①安全用藥的需要：無菌藥品的給藥方式一般是透過人體自我保護(hù)屏障，采用注射或輸液的方式直接進(jìn)入血液或組織，作用迅速，因此藥品質(zhì)量的問題將迅速威脅到病人的生命。②提高競爭的需要：中國加入世貿(mào)，參與全球競爭，需要高質(zhì)量的藥品，不少具備實(shí)力的企業(yè)已率先通過歐盟或FDA認(rèn)證。③人民用藥的需要：國內(nèi)制藥企業(yè)小而散，懂藥與不懂藥的都扎堆于制藥業(yè)，低水平重復(fù)建設(shè)，最終導(dǎo)致惡性競爭，產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。

6、近幾年國內(nèi)藥害事件頻發(fā)，國民反響激烈，向國際標(biāo)準(zhǔn)看齊勢在必行。抱怨“國際標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)價格”已沒有任何實(shí)質(zhì)意義。國內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的凍干機(jī)裝配水平如何？國內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的凍干機(jī)裝配水平如何？某凍干機(jī)制造企業(yè)曾對國內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的藥企調(diào)查統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：目前國內(nèi)在用凍干機(jī)只有10%配置了在線蒸汽滅菌（SIP）系統(tǒng)。10%配置SIP裝置的凍干機(jī)，也沒有完全發(fā)揮其功用。在生產(chǎn)中也沒有做到批與批之間進(jìn)行滅菌，有的藥企一周（或一月）滅菌一次，有的藥

7、企甚至將SIP系統(tǒng)成了擺設(shè)，僅在GMP認(rèn)證時展示給認(rèn)證專家看。主要由于SIP系統(tǒng)自動化程度高，故障率相應(yīng)較高，滅菌周期長等原因，目前上市的凍干機(jī)普遍配置有SIP系統(tǒng)，采用純蒸汽滅菌。其優(yōu)缺點(diǎn)：①蒸汽滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法，F(xiàn)DA確認(rèn)過程沒有任何疑義的滅菌方法。重現(xiàn)性好，無污染，可用生物指示劑驗(yàn)證。②蒸汽滅菌使腔室內(nèi)有很大的壓差變化，長期反復(fù)的受壓、抽真空，縮短設(shè)備壽命，同時可能會產(chǎn)生干燥箱、冷凝器的密封件部

8、位的泄漏，而影響凍干制品的質(zhì)量。③干燥腔室內(nèi)部構(gòu)件一般由不銹鋼材料制造，應(yīng)避免蒸汽滅菌對不銹鋼構(gòu)件的腐蝕、干燥箱內(nèi)表面生銹，生銹大多數(shù)情況下由高溫腐蝕所引起，其主要機(jī)理是氯離子對不銹鋼材料的晶間腐蝕，特別是含有氯化物溶液的高溫、高壓、濕熱環(huán)境對不銹鋼表面鈍化膜的破壞非常大，而不銹鋼的耐腐蝕性主要依靠這層微薄的鈍化膜，因此干燥箱體不銹鋼應(yīng)采用316L超低碳鋼，該鋼具有較強(qiáng)抗晶間腐蝕通能力。④蒸汽滅菌周期810小時，消毒周期長。9.凍干機(jī)采

9、用環(huán)氧乙烷滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？凍干機(jī)采用環(huán)氧乙烷滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？在SIP系統(tǒng)還不成熟時，有些凍干機(jī)采用環(huán)氧乙烷滅菌，但目前已基本淘汰不用。其優(yōu)缺點(diǎn)：①環(huán)氧乙烷滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法，可用生物指示劑驗(yàn)證。②環(huán)氧乙烷有毒，滅菌過程中，應(yīng)注意殘余廢氣中環(huán)氧乙烷的含量是否符合藥品生產(chǎn)衛(wèi)生要求。人員應(yīng)注意保護(hù)，吸入過量可引直頭痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者可引起水腫。環(huán)氧乙烷是易燃易爆物質(zhì)，明火可引起燃燒，同時由于氣體分

10、解還可能引起爆炸，因此使用環(huán)氧乙烷應(yīng)特別注意安全。③采用環(huán)氧乙烷滅菌時，一般在高壓腔室內(nèi)進(jìn)行。滅菌柜內(nèi)的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時間是影響滅菌效果的重要因素。藥典推薦的滅菌條件：溫度54℃10℃，相對濕度60%10%，滅菌壓力8105pa，滅菌時間90min。④滅菌效果隨外界環(huán)境條件、腔體內(nèi)微小水滴會出現(xiàn)較大的差異；較難徹底地清除凍干機(jī)內(nèi)殘留物。⑤環(huán)氧乙烷會對凍干機(jī)有腐蝕作用，對箱門密封條、真空隔離密封條、傳感器導(dǎo)線的絕緣層、箱體

11、產(chǎn)生腐蝕作用。⑥環(huán)氧乙烷滅菌周期為1218小時，較蒸汽滅菌周期更長。10.凍干機(jī)采用汽化過氧化氫滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？凍干機(jī)采用汽化過氧化氫滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？汽化過氧化氫（VHP）滅菌方法是美國滅菌公司（Americansterlizgerco簡稱AMSCO）研究發(fā)明的，在醫(yī)療器械、生物培養(yǎng)箱、生物安全柜、凍干機(jī)的滅菌已非常普遍，工藝已經(jīng)非常成熟。其優(yōu)缺點(diǎn)：①汽化過氧化氫滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法，滅菌工藝重復(fù)

12、性好，可用生物指示劑驗(yàn)證。②安全性高：該方法滅菌過程在常溫、常壓下運(yùn)行，凍干機(jī)的干燥箱、冷肼無需按D類壓力容器設(shè)計(jì)。③運(yùn)行費(fèi)用低：該方法每個滅菌循環(huán)雙氧水耗用量極少，以15m2凍干機(jī)為例，每批運(yùn)行成本汽化過氧化氫方式是純蒸汽方式的10%。④配套費(fèi)用低：采用汽化過氧化氫滅菌的凍干機(jī)的初裝費(fèi)用低于蒸汽滅菌凍干機(jī)3050萬。如果采用可移動式VHP發(fā)生器，可以對多臺凍干機(jī)配套滅菌，則設(shè)備費(fèi)用將成倍下降。無需純蒸汽系統(tǒng)的長期配置，無需純蒸汽的長期

13、供應(yīng)。⑤滅菌周期短：如果純蒸汽消毒周期為810hr，環(huán)氧乙烷滅菌周期為1218小時，則氣化雙氧水消毒周期只有57hr。⑥無害無污染：由于氣化過氧化氫滅菌的最終殘余物為水和氧氣，沒有環(huán)氧乙烷、甲醛等的毒性和致癌作用，因此對環(huán)境、操作人員無害。⑦對設(shè)備無損害：蒸汽滅菌使滅菌腔室內(nèi)有很大的壓差變化，經(jīng)常處于受壓→真空狀態(tài)，濕熱氣體易破壞凍干機(jī)腔體內(nèi)表面不銹鋼的鈍化膜，縮短設(shè)備壽命。汽化過氧化氫滅菌由于壓力、溫度條件的改善，使凍干機(jī)的運(yùn)行壽命和