生物醫(yī)學(xué)類國家自然科學(xué)基金標(biāo)書-胎肝細(xì)胞移植加alr治療急性肝衰竭

1、二、立論依據(jù) 二、立論依據(jù)（包括項(xiàng)目的研究意義、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析，并附主要參考文獻(xiàn)及出處）對基礎(chǔ)研究，著重結(jié)合國際科學(xué)發(fā)展趨勢，論述項(xiàng)目的科學(xué)意義；對應(yīng)用基礎(chǔ)研究，著重結(jié)合學(xué)科前沿、圍繞國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展中的重要科技問題，論述其應(yīng)用情景。重癥肝炎（又稱暴發(fā)性肝功能衰竭）發(fā)生多與肝炎病毒感染、化學(xué)藥物中毒等因素有關(guān)，我國又是病毒性肝炎發(fā)生大國，每年都有相當(dāng)一部分病人患重癥肝炎，每年僅重醫(yī)大附二院傳染科收治的重癥肝炎病人就近幾十例。重癥肝

2、炎以起病急、病情進(jìn)展快、病死率高為特點(diǎn)，目前對它的發(fā)生機(jī)制仍未搞清，因此它嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。國內(nèi)現(xiàn)主要以綜合療法治療重癥肝炎，此療法雖對改善疾病的某些癥狀有一定幫助，但并未從根本上改變該病的預(yù)后。國外多以肝移植來治療本病，其近期療效明確而肯定，但遠(yuǎn)期療效因受免疫排斥反應(yīng)的制約而不容樂觀。近兩年國內(nèi)幾家大醫(yī)院也相繼開展了肝移植手術(shù)，但受手術(shù)復(fù)雜性、器官來源以及接受肝移植者需長期服用免疫抑制劑來避免排斥反應(yīng)發(fā)生所造成的高昂藥費(fèi)和長期

3、使用免疫抑制劑可能造成腎損害等因素的制約，仍限制了此療法的開展。人和哺乳動(dòng)物的肝臟具有強(qiáng)大的再生功能，2/3 肝切除后的動(dòng)物在 10-15 天左右殘存肝臟可恢復(fù)到術(shù)前體積，而重癥肝炎患者多表現(xiàn)為缺乏這種再生能力。究其原因除了殘存肝細(xì)胞不能為機(jī)體代謝提供足夠的肝功能支持外，激活的免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的炎癥因子仍不斷造成殘存肝細(xì)胞壞死，甚至殺傷新生肝細(xì)胞，從而嚴(yán)重阻礙了肝臟的再生。近年來越來越多的研究證實(shí)肝內(nèi)和浸潤的單核巨噬細(xì)胞及其產(chǎn)生的炎癥因

4、子在造成肝細(xì)胞大量壞死、殺傷新生肝細(xì)胞方面起了極其重要的作用（1，2） 。如果抑制或刪除肝內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞，或中和炎癥因子就能大大改善肝臟的再生能力（3，4，5） 。在這些研究中人們多使用相應(yīng)的單克隆抗體來刪除或中和單核巨噬細(xì)胞和它們產(chǎn)生的炎癥因子。但單克隆抗體多來自小鼠雜交瘤細(xì)胞，用于人體治療受到限制。急性肝功能衰竭時(shí)如能提供一定數(shù)量的外源性肝細(xì)胞和某種能抑制肝內(nèi)單核巨噬細(xì)胞功能的物質(zhì)，起到既阻止殘存肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死和殺傷新生肝細(xì)胞，

5、又能避免外源性肝細(xì)胞遭到排斥，同時(shí)還能支撐機(jī)體代謝需要，減輕殘存肝細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，使它們有足夠時(shí)間再生，達(dá)到治愈肝功能衰竭的目的。眾多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明肝細(xì)胞移植加免疫抑制劑可滿足這一目的（6，7，8） ，但免疫抑制劑都是非特異地抑制2．Nikola LV, Lorenzo P, Alessandro A, et al. Changes of liver-resident NK cells during liver regeneration

6、in rats. J Immunology 1995; 154:6324-63383．Blazka ME, Elwell MR, Holladay SD, et al. Histopathology of acetaminophen-induced liver changes: ole of interleukin 1 alpha and tumor necrosis factor alpha. Toxicol Pathol 199

7、6; 24:181-189 4．Tamura F, Masuhara A, Sakaida I, et al. FK506 promates liver regeneration by suppressing natural killer cell activity. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13:703-7085．Boulton RA, Alison MR, Golding M, et al. Au

8、gmentation of the early phase of liver regeneration after 70% partial hepatectomy in rats following selective kuffer cell depletion. J Hepatol 1998; 29:271-2806．Takeshita K, Ishibashi H, Suzuki M, et al. Hepatocellular t

9、ransplantation for metabolic support in experimental acute ischemic liver failure in rats. Cell Transplant 1993; 2:319-3247．Demetriou AA, Reisner A, Sanchez J, et al. Transplantation of microcarrier-attached hepatocytes

10、into 90% partially hepatectomized rats. Hepatology 1988; 8:1006-10098．Mito M, Susano M, Sawa M, et al. Hepatocyte transplantation for hepatic failure. Transplant Rev 1993; 7:35-439．Michio Hagiya, Antonio Francavilla, Lor

11、enzo Polimeno, et al. Cloning and sequence analysis of the rat augmenter of liver regeneration(ALR) gene: Expression of biologically active recombinant ALR and demonstration of tissue distribution. Proc. Natl. Acad. Sci.

12、 USA 1994; 91:8142-814610.中華肝臟病雜志。1999; 7(3)11.中華肝臟病雜志 2000；8（1）12.Francavilla A, Vujanovic NL, Polimeno L, et al. The in vivo effect of hepatotrophic factors augmenter of liver regeneration, hepatocyte growth factor, an