基于TCGA和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)的高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)挖掘和特征選擇研究.pdf

1、隨著生命科學(xué)領(lǐng)域技術(shù)的飛速發(fā)展，尤其是測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，使得生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出急劇膨脹的態(tài)勢(shì)。生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)不但數(shù)據(jù)量巨大，而且具有高維度的特點(diǎn)，特征數(shù)量遠(yuǎn)大于觀測(cè)量（樣本量）的情況非常普遍。因此，這些數(shù)據(jù)的出現(xiàn)不僅為研究人員帶來(lái)了新的機(jī)遇，更帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。如何挖掘出海量數(shù)據(jù)的關(guān)系鏈成為了研究工作的重點(diǎn)所在。特征選擇指的是從原始數(shù)據(jù)中選擇出一個(gè)子集代表原始數(shù)據(jù)的特征，精心設(shè)計(jì)的特征選擇方法使得這些特征能夠用于后續(xù)的數(shù)據(jù)挖掘工作。毫不夸張地

2、說(shuō)，特征選擇之于數(shù)據(jù)挖掘便如同黃沙取金，幾乎任何一個(gè)完整的數(shù)據(jù)挖掘工作都避不開這個(gè)步驟。所以，本文以特征選擇技術(shù)作為突破點(diǎn)，以兩個(gè)重要生物醫(yī)學(xué)問題作為載體，對(duì)高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)的生物信息學(xué)研究方法進(jìn)行了探索。通過(guò)本研究，我們將從多個(gè)層面提出不同的特征提取策略，并進(jìn)一步研究這些策略在實(shí)際生物醫(yī)學(xué)問題中的表征效果與預(yù)測(cè)能力。本文中發(fā)展的特征選擇方法和結(jié)果能夠?yàn)楦呔S生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的處理與分析提供重要參考。
　　特征選擇主要出現(xiàn)在機(jī)器學(xué)習(xí)

3、和統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域，指的是從大量變量中篩選出密切相關(guān)變量用于模型構(gòu)建。特征選擇有三個(gè)主要優(yōu)勢(shì)：簡(jiǎn)化模型使之更加易于理解、縮短模型訓(xùn)練時(shí)間以及通過(guò)減少過(guò)擬合來(lái)增加模型泛化能力。在實(shí)際的研究問題中，變量集合中的大部分變量相對(duì)研究問題是屬于冗余信息，刪除它們并不會(huì)導(dǎo)致信息量的丟失。所以，對(duì)于處理海量高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，特征選擇便是不可缺少的一步。正如14世紀(jì)的哲學(xué)家Willian所提出的“奧卡姆剃刀”定律：如無(wú)必要，勿增實(shí)體?？梢哉f(shuō)，特征篩選，簡(jiǎn)化模

4、型乃是海量數(shù)據(jù)處理的靈魂所在。因此，特征選擇對(duì)于海量生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的處理是極為關(guān)鍵的一步，也是本文的出發(fā)點(diǎn)所在。
　　目前來(lái)說(shuō)，特征選擇主要有兩類方法，一類是利用數(shù)據(jù)本身的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)學(xué)信號(hào)進(jìn)行篩選，而另一類則是引入外部知識(shí)，例如一些特定領(lǐng)域的背景知識(shí)。本文使用TCGA(The Cancer Genome Atlas)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)綜合嘗試了這兩種方法，用于預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后表現(xiàn)的研究。首先，在利用數(shù)據(jù)本身拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)方面，我們重點(diǎn)關(guān)注肝細(xì)

5、胞癌的基因和微小RNA診斷標(biāo)志物的篩選和發(fā)現(xiàn)。在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，度相對(duì)較高的節(jié)點(diǎn)稱為“集線器（Hub)”，我們?cè)诮Y(jié)合生存分析技術(shù)并研究預(yù)后生存率相關(guān)分子的拓?fù)涮匦院蟀l(fā)現(xiàn)，這些Hub節(jié)點(diǎn)中與肝癌預(yù)后生存相關(guān)的基因更為富集，表明復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)中的這些Hub節(jié)點(diǎn)更傾向作為判斷肝癌預(yù)后表現(xiàn)的潛在特征，即分子標(biāo)志物。其次，在引入領(lǐng)域內(nèi)知識(shí)方面，我們重點(diǎn)關(guān)注多種腫瘤化療干預(yù)后藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)。腫瘤化療失敗的主要原因常常是由于機(jī)體內(nèi)發(fā)生腫瘤多藥耐受（Mult

6、iple Drug Resistance,MDR)。耐藥性是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過(guò)程，通常是由于過(guò)度表達(dá)耐藥基因編碼的相關(guān)蛋白，通過(guò)能量依賴性洗脫泵的作用將化療藥物泵出胞外，從而減弱化療藥物在細(xì)胞內(nèi)的聚集作用，導(dǎo)致了機(jī)體的耐藥發(fā)生。為此，我們以基因突變?yōu)楸┞兑蛩?，腫瘤耐藥為暴露結(jié)果，利用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率（Relative Risk，RR)和統(tǒng)計(jì)顯著性P-value聯(lián)合篩選，得到八種腫瘤的耐藥相關(guān)的突變基因作為預(yù)后預(yù)測(cè)模型的特征集。利用該特征集，我們

7、分別使用三種機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)八類腫瘤樣本的耐藥性進(jìn)行預(yù)測(cè)，表現(xiàn)良好。尤其是在頭頸鱗癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,HNSC)中ROC曲線下面積（Area Under the Curve,AUC)能夠達(dá)到0.980，表明能夠經(jīng)過(guò)領(lǐng)域內(nèi)知識(shí)進(jìn)行特征篩選后的模型可以很好地區(qū)分藥物干預(yù)以后發(fā)生耐藥的患者和藥物敏感的患者，為幫助患者選擇合適的治療方式提供重要參考。除藥物干預(yù)之外，越來(lái)越多的研究表明，通

8、過(guò)飲食干預(yù)也是調(diào)節(jié)人體健康的重要手段，因此，除研究腫瘤治療預(yù)后之外，我們還嘗試基于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)的海量文本數(shù)據(jù)對(duì)潛在的對(duì)人體健康有益的碳水化合物（又稱為益生元）進(jìn)行預(yù)測(cè)。我們從PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中下載15例已知益生元的所有研究文獻(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行特征抽取，用該特征集對(duì)待預(yù)測(cè)碳水化合物進(jìn)行建模分析，計(jì)算出潛在的益生元名稱列表，這個(gè)挖掘方法不僅能夠?yàn)槠渌麛?shù)據(jù)挖掘?qū)W者提供參考，預(yù)測(cè)出的潛在益生元亦可為研究益生元的學(xué)者們提供一個(gè)重要參考清單。<