可生物降解長(zhǎng)效避孕注射埋植劑的研究.pdf

1、目的：本項(xiàng)目擬對(duì)可生物降解的長(zhǎng)效避孕可注射埋植劑開展研究。以具有良好安全性及有效性的左炔諾孕酮（Levonorgestrel，LNG）為模型藥物，以具有良好生物相容性和生物降解性的聚酯為骨架材料，通過熱熔擠出技術(shù)（Hot-melt extrusion technique，HME）來制備長(zhǎng)效避孕埋植劑。通過處方前研究、處方和工藝的篩選和優(yōu)化、大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)以及制劑的穩(wěn)定性研究，最終期望達(dá)到以下目的：克服普通埋植劑生產(chǎn)工藝復(fù)雜、需要手

2、術(shù)植入或取出以及在體內(nèi)不能生物降解的缺點(diǎn)，以期研發(fā)出能在體內(nèi)達(dá)到6個(gè)月以上有效避孕時(shí)間的埋植劑，提高患者順應(yīng)性，更好地滿足臨床應(yīng)用的要求。
　　方法：
　?。?）埋植劑處方前研究：采用單因素考察，采用差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry，DSC）測(cè)定聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度（glass transition temperature，Tg），熱重分析（Thermogravimetric

3、 Analysis，TG或TGA），測(cè)定聚合物的熱穩(wěn)定性，X射線衍射（X-ray diffraction，XRD）測(cè)定LNG晶型變化，為處方和工藝研究提供依據(jù)。同時(shí)，以粉末過篩率為考察指標(biāo)，確定聚酯材料冷凍研磨粉碎的條件；
　?。?）采用HME制備LNG埋植劑：分別對(duì)LNG的粒徑、載藥量、聚酯材料的規(guī)格以及擠出溫度和螺桿轉(zhuǎn)速進(jìn)行了考察，以埋值劑成型性、表面光滑程度、含量、內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及體外加速和長(zhǎng)期釋放評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量，優(yōu)選出較佳的處方

4、、工藝。
　?。?）LNG埋植劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究：采用殘余量法考察埋植劑初期釋放，以初步篩選處方；采用LC-MS-MS法測(cè)定埋值劑在大鼠體內(nèi)LNG血藥濃度，考察該制劑在體內(nèi)的釋放行為。
　　（4）對(duì)優(yōu)選的LNG埋植劑處方進(jìn)行初步的穩(wěn)定性考察。在加速考察條件（30℃RH65％和40℃RH75%）和長(zhǎng)期考察條件（25℃RH60%）下對(duì)優(yōu)選處方進(jìn)行了為期3個(gè)月的穩(wěn)定性研究。
　?。?）LNG-PLGA埋植劑與微球的比較研究：分

5、別從處方工藝、體外釋放以及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)比較兩種可生物降解的長(zhǎng)效制劑的優(yōu)缺點(diǎn)。
　　結(jié)果：
　?。?）DSC與TGA結(jié)果顯示，所選用的聚酯材料（PLGA85157E、PLGA504A、PLA DL7E）的Tg為50℃左右，熱分解溫度分別為160℃，155℃和165℃。XRD結(jié)果顯示部分LNG經(jīng)HME后與聚合物形成了共融物。選定以“液氮冷凍15min，30Hz研磨3min”為聚酯材料的粉碎條件，粉碎后的聚合物過60目篩網(wǎng)得率為80

6、.5%，可用于下一步的熱熔擠出工藝。
　?。?）經(jīng)處方工藝篩選，選擇平均粒徑為10.1μm的LNG為原料藥，載藥量為50%，HME擠出溫度為130℃，螺桿轉(zhuǎn)速為30 rpm，能得到質(zhì)量較好的埋植劑。
　　（3）殘余量結(jié)果顯示，以三種聚合物（PLGA85157E、PLGA504A、PLA DL7E）為載體制備的載藥量為50%LNG埋植劑，三個(gè)月的釋放量分別為27.34%、50.38%和29.12%。LC-MS-MS法測(cè)得的藥時(shí)

7、曲線結(jié)果表明，采用PLGA85157E制備的埋植劑，其血藥濃度平穩(wěn)（Cmax為1.05ng/mL，Cmin為0.14ng/mL），持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（可達(dá)420d），為最優(yōu)處方。埋植劑在大鼠體內(nèi)6個(gè)月內(nèi)且能保持一定形態(tài)，易于取出。
　　（4）埋植劑初步穩(wěn)定性考察條件下結(jié)果顯示，加速和長(zhǎng)期考察條件下，埋植劑的含量和有關(guān)物質(zhì)符合要求。40℃ RH75%條件下，體外釋放有所加快。
　　（5）采用HME方法制備的LNG埋植劑，相比采用（O/