可生物降解長效避孕注射埋植劑的研究.pdf

1、目的：本項目擬對可生物降解的長效避孕可注射埋植劑開展研究。以具有良好安全性及有效性的左炔諾孕酮（Levonorgestrel，LNG）為模型藥物，以具有良好生物相容性和生物降解性的聚酯為骨架材料，通過熱熔擠出技術（Hot-melt extrusion technique，HME）來制備長效避孕埋植劑。通過處方前研究、處方和工藝的篩選和優(yōu)化、大鼠體內的藥動學評價以及制劑的穩(wěn)定性研究，最終期望達到以下目的：克服普通埋植劑生產(chǎn)工藝復雜、需要手

2、術植入或取出以及在體內不能生物降解的缺點，以期研發(fā)出能在體內達到6個月以上有效避孕時間的埋植劑，提高患者順應性，更好地滿足臨床應用的要求。
　　方法：
　　（1）埋植劑處方前研究：采用單因素考察，采用差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry，DSC）測定聚合物的玻璃轉化溫度（glass transition temperature，Tg），熱重分析（Thermogravimetric

3、 Analysis，TG或TGA），測定聚合物的熱穩(wěn)定性，X射線衍射（X-ray diffraction，XRD）測定LNG晶型變化，為處方和工藝研究提供依據(jù)。同時，以粉末過篩率為考察指標，確定聚酯材料冷凍研磨粉碎的條件；
　?。?）采用HME制備LNG埋植劑：分別對LNG的粒徑、載藥量、聚酯材料的規(guī)格以及擠出溫度和螺桿轉速進行了考察，以埋值劑成型性、表面光滑程度、含量、內部結構以及體外加速和長期釋放評價制劑質量，優(yōu)選出較佳的處方

4、、工藝。
　　（3）LNG埋植劑體內藥動學研究：采用殘余量法考察埋植劑初期釋放，以初步篩選處方；采用LC-MS-MS法測定埋值劑在大鼠體內LNG血藥濃度，考察該制劑在體內的釋放行為。
　?。?）對優(yōu)選的LNG埋植劑處方進行初步的穩(wěn)定性考察。在加速考察條件（30℃RH65％和40℃RH75%）和長期考察條件（25℃RH60%）下對優(yōu)選處方進行了為期3個月的穩(wěn)定性研究。
　?。?）LNG-PLGA埋植劑與微球的比較研究：分

5、別從處方工藝、體外釋放以及體內藥動學比較兩種可生物降解的長效制劑的優(yōu)缺點。
　　結果：
　?。?）DSC與TGA結果顯示，所選用的聚酯材料（PLGA85157E、PLGA504A、PLA DL7E）的Tg為50℃左右，熱分解溫度分別為160℃，155℃和165℃。XRD結果顯示部分LNG經(jīng)HME后與聚合物形成了共融物。選定以“液氮冷凍15min，30Hz研磨3min”為聚酯材料的粉碎條件，粉碎后的聚合物過60目篩網(wǎng)得率為80

6、.5%，可用于下一步的熱熔擠出工藝。
　?。?）經(jīng)處方工藝篩選，選擇平均粒徑為10.1μm的LNG為原料藥，載藥量為50%，HME擠出溫度為130℃，螺桿轉速為30 rpm，能得到質量較好的埋植劑。
　?。?）殘余量結果顯示，以三種聚合物（PLGA85157E、PLGA504A、PLA DL7E）為載體制備的載藥量為50%LNG埋植劑，三個月的釋放量分別為27.34%、50.38%和29.12%。LC-MS-MS法測得的藥時

7、曲線結果表明，采用PLGA85157E制備的埋植劑，其血藥濃度平穩(wěn)（Cmax為1.05ng/mL，Cmin為0.14ng/mL），持續(xù)時間長（可達420d），為最優(yōu)處方。埋植劑在大鼠體內6個月內且能保持一定形態(tài)，易于取出。
　?。?）埋植劑初步穩(wěn)定性考察條件下結果顯示，加速和長期考察條件下，埋植劑的含量和有關物質符合要求。40℃ RH75%條件下，體外釋放有所加快。
　?。?）采用HME方法制備的LNG埋植劑，相比采用（O/