復雜體系生物物理化學行為的理論研究初探.pdf

1、生物體系因其體系規(guī)模較大，具有明顯的層次性和一定的規(guī)律性，是典型的復雜體系的代表。本論文著重考察兩個復雜體系的生物物理化學行為，即人造螺旋生物體系和甲狀腺前清蛋白(TTR)體系。
　　 1.人造螺旋生物體系
　　 螺旋結構在自然界中廣泛存在，例如DNA、蛋白質、膠原質等。生物體系中的螺旋結構多樣，發(fā)揮著各種各樣的功能。受此啟發(fā)，科學家們相繼合成了許多人造大分子，并使其折疊形成多鏈螺旋結構。
　　 7-氨基-8氟-

2、2-喹啉羧酸的聚合物(簡寫為QFn，n=4或8)可以用于構建人造螺旋。最近研究報道了QF4的四螺旋和QF8的雙螺旋(簡稱QP_4和DP_8)的晶體結構。本文采用分子模擬方法構建了這兩種螺旋的結構。為便于比較，同時構建了兩種未被報道的螺旋結構即QF4的雙螺旋和QF8的四螺旋(簡稱DP_4和QP_8)。在不同的溫度條件下，采用動力學模擬的方法探討了上述四種螺旋的穩(wěn)定性和折疊機理。研究發(fā)現(xiàn)模擬溫度達到480K時，QP_4表現(xiàn)出解折疊現(xiàn)象。結果

3、表明這四種螺旋的在模擬過程中都經(jīng)歷了一定程度的鏈的滑移，并且四螺旋體系的滑移是以雙螺旋滑移方式進行。QP_4和DP_4在高溫下表現(xiàn)出螺旋手性翻轉和鏈之間的活性滑移，且滑移發(fā)生于翻轉之后。螺旋鏈之間的π-π相互作用對于維持螺旋的穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。
　　 2.甲狀腺前清蛋白體系(TTR)
　　 TTR是血漿運輸?shù)鞍椎囊环N，主要產(chǎn)生于肝臟、眼睛和脈絡膜中。在人體血漿中，它是甲狀腺素荷爾蒙的第二個傳輸者，并且作為維生素A結合蛋白

4、的唯一傳輸者。在一些非自然條件下，TTR四聚體會分解形成單體，進而導致家族系統(tǒng)神經(jīng)性疾病(FAP)，家族系統(tǒng)心肌疾病(FAC)和老年淀粉化疾病(SSA)的產(chǎn)生。一些小分子抑制劑可以與TTR中央空腔特異性結合，阻止四聚體分解，從而達到治療淀粉化疾病的目的。
　　 本工作從TTR蛋白質受體和小分子抑制劑配體兩方面綜合考慮出發(fā)，采用3D-QSAR結合分子對接的方法。首先，選取95個二芳基肟醚類小分子(BSE)，采用Schr(o)din

5、ger軟件包中的Phase模塊進行藥效團和3D-QSAR建模及分析工作。選取抑制活性較好的12種化合物進行藥效團的構建，所產(chǎn)生的藥效團模型為AHRR。38種化合物作為訓練集來構建QSAR模型，剩余化合物作為內部測試集檢驗QSAR模型的可靠性。計算得R2和Q2分別為0.9145和0.5638，證明了預測模型的合理性。為驗證QSAR模型的外部預測能力，本文從其它的分子庫中選取了9個化合物進行測試，Q2和Pearson-R分別為0.7132和

6、0.8649，證明了所建QSAR模型的較好的外部預測能力。其次，選用DOCK程序對31種抑制活性較高的化合物與TTR中央空腔進行對接，其中19個小分子實現(xiàn)成功對接。通過分析小分子抑制劑與TTR中央空腔殘基的相互作用，揭示其抑制作用模式，尋找生物活性高的小分子抑制劑。再次，對接成功的分子構象使用X-Score進行結合自由能的詳細評估，給出細化的作用方式所對應的能量。本文所選用的方法科學有效、很好的解釋了BSE系列分子的抑制活性，旨在設計篩