基于靶標(biāo)系統(tǒng)遺傳學(xué)的藥物活性預(yù)測(cè).pdf

1、藥物研發(fā)是一項(xiàng)投入高產(chǎn)出低的工作，如何提高藥物研發(fā)效率是醫(yī)藥行業(yè)面臨的一個(gè)主要問題。研究新藥從老藥出發(fā)可以極大地降低藥物研發(fā)的難度。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人類基因組的注釋信息越來越豐富。分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的突破使研究者們可以更深入地理解人類疾病，為發(fā)展新的藥物研發(fā)方法奠定了理論基礎(chǔ)。近年來，越來越多的研究者注意到基因的遺傳信息運(yùn)用到藥物研發(fā)的潛力。GWASdb、OMIM、HGMD等數(shù)據(jù)庫都收集了大量的影響人類表型的遺傳

2、學(xué)變異信息。然后根據(jù)藥物-靶標(biāo)互作信息，可以找到有遺傳信息的基因?qū)?yīng)的藥物，從而預(yù)測(cè)藥物的潛在活性。但是這種藥物活性預(yù)測(cè)方法效率比較低，藥物的富集效率只有5％~10%。如何提高藥物預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率是一個(gè)有挑戰(zhàn)性的問題。
　　考慮到疾病的致病因子往往不止一個(gè)，因此針對(duì)多個(gè)疾病相關(guān)基因開展藥物發(fā)現(xiàn)將提高藥物富集效率，加快藥物研發(fā)進(jìn)度。據(jù)此，本論文采用靶標(biāo)系統(tǒng)遺傳學(xué)方法，建立了藥物活性預(yù)測(cè)模型。首先，整合了7個(gè)數(shù)據(jù)庫收集的遺傳變異信息和DGI

3、db中的藥物活性信息。為了統(tǒng)一基因和藥物相關(guān)的疾病描述，使用醫(yī)學(xué)一體化系統(tǒng)UMLS中的醫(yī)學(xué)主題詞表MeSH標(biāo)準(zhǔn)化了各來源的疾病描述。從而獲得了每一類疾病的若干致病基因和治療藥物。然后，從致病基因出發(fā)尋找與其相互作用的藥物，發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)疾病中多靶標(biāo)的藥物比單靶標(biāo)藥物更容易產(chǎn)生相應(yīng)的治療活性，在此基礎(chǔ)上提出了基于系統(tǒng)遺傳學(xué)的藥物預(yù)測(cè)模型。使用支持向量機(jī)、樸素貝葉斯和邏輯回歸三種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)246種疾病構(gòu)建了基于兩個(gè)遺傳特征的預(yù)測(cè)模型。

4、使用5折交叉驗(yàn)證的方法，評(píng)價(jià)模型的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)84種疾病模型的precision達(dá)到了0.80。針對(duì)精神分裂癥，使用與該疾病關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的“top”基因，并建立了4特征的藥物預(yù)測(cè)模型。模型的各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)比2特征的模型均有提升。說明基于系統(tǒng)遺傳學(xué)的藥物預(yù)測(cè)模型可以有效地提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率，并有良好的擴(kuò)展?jié)摿?。最后，為了便于同行使用本文的方法，我們建立了TSGdb(http://ibi.hzau.edu.cn/TSGdb/html)，實(shí)現(xiàn)了藥物活性預(yù)