第一部分直腸癌區(qū)域癌化的研究及其臨床意義第二部分直腸癌新輔助放化療后手術時機的選擇.pdf

1、本文主要從以下幾個方面進行論述：
　　第一部分 直腸癌區(qū)域癌化的研究及其臨床意義
　　目的：大腸癌的發(fā)生和發(fā)展是一個多步驟、多階段的過程。區(qū)域癌化理論認為在發(fā)展為肉眼可見的惡性腫瘤之前，細胞經歷了一系列表觀遺傳學和/或遺傳學的改變，轉換為組織學正常但遺傳學異常的癌前細胞，癌前細胞在組織中增殖，形成癌前區(qū)域，在致癌因素的持續(xù)作用下，某些癌前細胞進一步積累基因改變并最終轉化為組織學異常的惡性腫瘤細胞，呈現惡性表型，同時那些位于癌

2、前區(qū)域的癌前細胞仍然存在，仍有可能轉化為癌。目前，區(qū)域癌化理論已經在多種腫瘤中得到證實，本研究擬收集直腸癌及癌旁不同距離的粘膜組織，通過人類全基因組表達芯譜片分析各部位組織的基因表達情況，比較腫瘤及癌旁不同距離正常粘膜基因表達譜異同，從而進一步證實區(qū)域癌化理論。探索直腸癌發(fā)生和發(fā)展過程中重要的分子事件，具有重要的臨床和科研價值。
　　方法：收集我院直腸腺癌及配對的癌旁1cm、5cm和近端切緣的組織32對，然后提取RNA，運用Ail

3、ent芯片進行基因表達譜分析。應用各種生物信息學分析軟件和方法，比較腫瘤與癌旁組織、癌旁不同距離組織之間基因表達差異，并進行基因功能以及通路研究。最后利用GEO數據庫檢索高通量數據樣本中患者的臨床病理及預后資料，驗證差異表達基因的預后意義。
　　結果：癌與癌旁組織基因表達差異顯著，主成分分析發(fā)現隨著與腫瘤的解剖學距離增加，基因表達譜與腫瘤的差異越明顯。腫瘤組織中上調基因的功能和通路分析發(fā)現，這些基因功能主要涉及細胞有絲分裂、轉錄、

4、翻譯等過程，而下調的基因主要為凋亡、程序性死亡、細胞連接等?；蚣患治霭l(fā)現與腫瘤發(fā)生和進展密切相關的通路在腫瘤組織、癌旁1cm粘膜和癌旁5cm粘膜富集程度呈遞減趨勢，而那些抗腫瘤或者抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的通路在腫瘤組織、癌旁1cm粘膜和癌旁5cm粘膜富集程度呈遞增模式。并且與免疫、炎癥相關的通路在癌旁1cm粘膜組織中的富集程度最高，腫瘤組織和癌旁5cm組織的富集程度均低于癌旁1cm粘膜組織。最后，我們利用382個差異性表達基因，可以將患

5、者分為預后差和預后好的兩個亞組，在GES1433和GSE17536兩組獨立數據中得到了驗證。
　　結論：從基因組表達的層面上，為直腸癌區(qū)域癌化理論提供了新的證據。距離腫瘤越近的粘膜組織其基因表達譜與腫瘤越相似。差異性表達基因與預后相關，提示這些基因在直腸癌發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。
　　第二部分 直腸癌新輔助放化療后手術時機的選擇
　　目的：新輔助放化療已經成為局部進展期直腸癌的標準治療方案。腫瘤對放化療的反應具

6、有時間依賴性，新輔助放化療結束后的最佳手術時間目前仍存在爭議。本研究擬回顧性分析我院接受新輔助放化療加根治性手術的直腸癌患者的臨床病理資料，探討不同時間間隔接受手術對手術和腫瘤效果的影響。
　　方法：回顧性分析我院233例臨床分期為Ⅱ期和Ⅲ期的直腸癌患者臨床病理資料，根據新輔助放化療結束至手術的時間間隔，將患者分為短間隔組(≤7周，n=111)和長間隔組(＞7周，n=122)。比較兩組患者手術時間、圍手術期并發(fā)癥、術后病理、腫瘤復

7、發(fā)、患者生存等指標的差異。
　　結果：兩組所有患者均接受長程新輔助放化療加全直腸系膜切除術。兩組患者人口統(tǒng)計學資料、治療前腫瘤分期以及治療方案均沒有統(tǒng)計學差異。延長時間間隔并沒有增加手術時間和圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率，兩組患者術后恢復時間也沒有統(tǒng)計學差異。長間隔組中病理完全緩解率(pCR)顯著高于短間隔組(27.1％ vs.15.3％，p=0.029)，環(huán)周切緣陽性率也顯著低于短間隔組(1.6％vs.8.1％，p=0.020)。中位隨