自驅(qū)動(dòng)合成微納米馬達(dá)的仿生設(shè)計(jì)及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用.pdf

1、人造微納米馬達(dá)是在微納米尺度上將化學(xué)能或其它形式的能量轉(zhuǎn)化為機(jī)械能或運(yùn)動(dòng)的人工器件或裝置。受自然界生物分子馬達(dá)運(yùn)動(dòng)的啟發(fā)，人們已經(jīng)設(shè)計(jì)并構(gòu)筑了各種可進(jìn)行自主運(yùn)動(dòng)的人造微納米馬達(dá)，比如依靠分解過氧化氫為燃料的化學(xué)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)的化學(xué)催化微納米馬達(dá)。但是大多數(shù)馬達(dá)的制備過程復(fù)雜，難以進(jìn)行表面修飾，同時(shí)生物相容性和生物降解性較弱。
　　本文結(jié)合可控組裝技術(shù)以及仿生設(shè)計(jì)思路構(gòu)建自驅(qū)動(dòng)仿生納米馬達(dá)體系。我們首先通過層層組裝技術(shù)制備一種自驅(qū)動(dòng)

2、天然聚合物多層管狀納米馬達(dá)。這種納米馬達(dá)主要由生物相容性和生物降解性天然聚合物組成，納米馬達(dá)的運(yùn)動(dòng)速度可以通過燃料濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)，運(yùn)動(dòng)方向可以通過外加磁場進(jìn)行控制。同時(shí)升高溫度將加快化學(xué)反應(yīng)速率并提升馬達(dá)的運(yùn)動(dòng)速度。與以往基于金屬和的微納米馬達(dá)相比，本部分研究工作所構(gòu)筑的聚合物多層管狀納米馬達(dá)的突出優(yōu)點(diǎn)在于：（1）由生物相容性和生物降解性天然聚合物組成；（2）兼具自驅(qū)動(dòng)納米馬達(dá)和智能藥物載體的功能。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步構(gòu)筑了以蛋白質(zhì)為組裝基

3、元，具有生物降解性質(zhì)的自驅(qū)動(dòng)納米馬達(dá)作為智能運(yùn)載體用于藥物的高效裝載，靶向癌細(xì)胞運(yùn)輸，最終實(shí)現(xiàn)藥物的近紅外光響應(yīng)性可控釋放。這種納米馬達(dá)通過模板結(jié)合層層組裝胎牛血清和聚賴氨酸而成。這種納米馬達(dá)通過生物催化氣泡驅(qū)動(dòng)和外源磁場引導(dǎo)可以將裝載的阿霉素快速運(yùn)送到靶向癌細(xì)胞處。納米馬達(dá)內(nèi)部裝載的過氧化氫酶具有高效催化活性，極大地降低了納米馬達(dá)進(jìn)行氣泡驅(qū)動(dòng)時(shí)所需要的過氧化氫燃料濃度。通過向納米馬達(dá)內(nèi)部引入含有水凝膠的方法提高了納米馬達(dá)的藥物裝載量。

4、在近紅外光的照射下納米馬達(dá)的金納米粒子發(fā)生光熱效應(yīng)使明膠水凝膠發(fā)生相轉(zhuǎn)換從而將裝載的阿霉素快速釋放并有效殺死周圍癌細(xì)胞。這些由蛋白質(zhì)為主要成分的納米馬達(dá)完成藥物靶向運(yùn)輸和可控釋放后，納米馬達(dá)在生理?xiàng)l件下發(fā)生酶促降解，因此降低了納米馬達(dá)使用中對人體可能造成的毒性。
　　為了調(diào)控催化聚合物納米馬達(dá)運(yùn)動(dòng)，本論文提出運(yùn)用近紅外光照射實(shí)現(xiàn)人為控制聚合物多層納米馬達(dá)的“啟/?！边\(yùn)動(dòng)，這種納米馬達(dá)首先利用模板結(jié)合層層組裝技術(shù)并隨后沉積鉑納米粒子

5、在納米馬達(dá)內(nèi)部以及在納米馬達(dá)外表面形成一層金納米殼，然后將腫瘤靶向肽修飾到納米馬達(dá)外層的金表面。在臨界過氧化氫燃料濃度下，納米馬達(dá)無法運(yùn)動(dòng)，然而當(dāng)受到近紅外光的照射后，納米馬達(dá)表面發(fā)生光熱效應(yīng)使得附近的溶液溫度升高，加速了化學(xué)反應(yīng)速率及物質(zhì)的擴(kuò)散速率，進(jìn)而產(chǎn)生更多的氧分子并形成氧氣泡，最終啟動(dòng)催化納米馬達(dá)的運(yùn)動(dòng)。最后納米馬達(dá)的靶向識(shí)別能力以及隨后的通過高強(qiáng)度近紅外光照射產(chǎn)生的光熱效應(yīng)可以殺死癌細(xì)胞。本章的創(chuàng)新在于提出金納米殼包裹馬達(dá)可在

6、臨界化學(xué)燃料濃度下，采用近紅外光對納米馬達(dá)啟停運(yùn)動(dòng)進(jìn)行控制的新方法。
　　為避免化學(xué)驅(qū)動(dòng)馬達(dá)使用過氧化氫燃料對生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用產(chǎn)生毒性，本論文制備了無化學(xué)燃料、近紅外光驅(qū)動(dòng)的聚合物多層膜納米馬達(dá)。這種新的納米馬達(dá)是通過模版結(jié)合層層組裝技術(shù)并隨后在內(nèi)部沉積金納米殼完成。近紅外驅(qū)動(dòng)納米馬達(dá)可以實(shí)現(xiàn)沿納米馬達(dá)的軸向進(jìn)行單方向運(yùn)動(dòng)。納米馬達(dá)的最大速度可以達(dá)到160μm/s。同時(shí)我們還建立了關(guān)于在近紅外光照射下光熱效應(yīng)的理論模型，揭示自熱泳是納

7、米馬達(dá)近紅外光運(yùn)動(dòng)的驅(qū)動(dòng)力。本章所提出的近紅外驅(qū)動(dòng)馬達(dá)創(chuàng)新處在于馬達(dá)運(yùn)動(dòng)無需使用化學(xué)燃料，理論模擬結(jié)果得知，自熱泳是近紅外光驅(qū)動(dòng)馬達(dá)運(yùn)動(dòng)的驅(qū)動(dòng)力。
　　為了提高微納米馬達(dá)的功能化修飾水平，本論文構(gòu)建了超聲驅(qū)動(dòng)細(xì)胞膜偽裝微納米馬達(dá)。首先通過金納米線馬達(dá)和紅細(xì)胞膜囊泡發(fā)生融合獲得超聲驅(qū)動(dòng)細(xì)胞膜偽裝納米馬達(dá)。紅細(xì)胞膜包裹納米馬達(dá)可以進(jìn)行有效并可控的聲音驅(qū)動(dòng)，在未稀釋的血液中也可以完成有效的驅(qū)動(dòng)。在驅(qū)動(dòng)的過程當(dāng)中納米馬達(dá)表面的紅細(xì)胞膜保持

8、穩(wěn)定，因此這種紅細(xì)胞膜偽裝納米馬達(dá)可以吸附細(xì)胞膜損傷毒素并作為高效的毒素誘餌。在超聲場下紅細(xì)胞膜偽裝納米馬達(dá)的高效運(yùn)動(dòng)加速了馬達(dá)中和細(xì)胞膜損傷毒素效果。此外，本論文還提出天然紅細(xì)胞作為超聲驅(qū)動(dòng)以及磁性控制的功能性紅細(xì)胞微馬達(dá)。四氧化三鐵納米粒子被裝載到紅細(xì)胞內(nèi)后，由于四氧化三鐵納米粒子在細(xì)胞內(nèi)不對稱分布產(chǎn)生了凈磁場，凈磁場可以實(shí)現(xiàn)紅細(xì)胞馬達(dá)在超聲運(yùn)動(dòng)過程中的磁性控制。紅細(xì)胞馬達(dá)在多種生物流體包括血液中可以進(jìn)行有效的超聲運(yùn)動(dòng)。由于紅細(xì)胞馬

9、達(dá)保留了天然紅細(xì)胞的生物和結(jié)構(gòu)特征，使其具有一系列常規(guī)合成馬達(dá)不具備的抗免疫細(xì)胞吞噬等性質(zhì)。本章內(nèi)容的主要?jiǎng)?chuàng)新在于構(gòu)建了天然細(xì)胞膜偽裝的超聲驅(qū)動(dòng)微納米馬達(dá)，這種馬達(dá)可以在多種生物介質(zhì)中運(yùn)動(dòng)，并且降低免疫細(xì)胞的吞噬，用于清除毒素。
　　綜上所述，我們基于可控組裝和仿生設(shè)計(jì)思路提出一系列具有生物相容性和生物降解性仿生微納米馬達(dá)。相比于常規(guī)的合成微納米馬達(dá)，在材料方面仿生馬達(dá)可以由天然大分子構(gòu)建，同時(shí)在運(yùn)動(dòng)控制方面還實(shí)現(xiàn)了近紅外光響應(yīng)的