仿貽貝多功能水凝膠及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的研究.pdf

1、水凝膠是一類由親水性高分子或聚合物形成的高含水量軟材料，能夠模擬細胞外基質(zhì)的三維微環(huán)境，對細胞行為、組織功能進行調(diào)控，在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。但是，傳統(tǒng)水凝膠由于其較高含水量而力學(xué)性能差;而一般超強水凝膠缺乏細胞親和性和組織粘附性，無法完全滿足臨床需求。近年來，具有優(yōu)異粘附性的仿貽貝材料的出現(xiàn)為設(shè)計新型自粘附水凝膠提供思路。本論文基于仿貽貝粘附機理，研發(fā)了多種具有自粘附、自愈合、導(dǎo)電、細胞親和性等多功能的超強水凝膠，具體分為

2、以下幾部分內(nèi)容:
　　(1)用于組織修復(fù)的理想型水凝膠應(yīng)該具備天然生物體組織擁有的性能，特別是高韌性和自愈能力，類似皮膚和肌肉組織能夠承受循環(huán)負載;且具有良好的細胞親和性和組織粘附性，在植入體內(nèi)后能與周圍組織發(fā)生良好的整合。本研究采用堿性含氧環(huán)境預(yù)聚合多巴胺單體形成聚多巴胺聚集體，并將其與丙烯酰胺單體混合，通過自由基聚合反應(yīng)形成具有細胞親和性的超強水凝膠。該水凝膠的形成過程防止了多巴胺的過度氧化，從而在水凝膠中維持了足夠多的自由酚

3、羥基，賦予水凝膠良好的組織粘附性。另外，該水凝膠還具有超拉伸性能和高韌性等優(yōu)異的力學(xué)性能;且受損后在無外界刺激條件下能夠自愈合。體外細胞實驗和體內(nèi)全層皮膚缺損實驗證明，該水凝膠有利于細胞粘附、增殖，還能夠促進組織再生。此外，該PDA-PAM水凝膠中的PDA能夠修飾各種多功能納米顆粒，并將其引入PAM網(wǎng)絡(luò)中，形成具有優(yōu)異性能的多功能水凝膠，如磁性自愈合超拉伸水凝膠、導(dǎo)電自愈合自粘附水凝膠。因此，該水凝膠的應(yīng)用范圍可以被廣泛的延伸，如在磁和

4、電療法中或許有潛在的應(yīng)用。
　　(2)具有粘附性的水凝膠在皮膚修復(fù)、傷口敷料、傷口縫合、和可穿戴設(shè)備等多個領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。然而，現(xiàn)有的粘附型水凝膠大多力學(xué)性能較差，且粘附性通常是一次性的。制備兼具持久粘附性和優(yōu)良力學(xué)性能的用于反復(fù)對此多次粘附的水凝膠目前仍然是一個挑戰(zhàn)。本研究受海水環(huán)境中貽貝粘附行為的啟發(fā)，采用二維層狀納米粘土產(chǎn)生仿海水環(huán)境，介導(dǎo)多巴胺氧化，制備了超強自粘附水凝膠。多巴胺插層到納米粘土的層間，層間的納米空間

5、模擬貽貝粘附盤有限的空間，能夠防止多巴胺過度氧化，因而形成的聚多巴胺保留有大量的酚羥基。因此，本研究制備的自粘附水凝膠不同于以往的單次使用的粘附性水凝膠，能夠具有可重復(fù)性和耐用性。另外，納米粘土在水凝膠形成過程中被插層，可作為功能型納米增強劑，賦予水凝膠優(yōu)異的力學(xué)性能。體外細胞培養(yǎng)實驗表明水凝膠具有良好的細胞親和性能夠促進細胞粘附和增殖。體內(nèi)全層皮膚缺損實驗證明該水凝膠能夠促進皮膚組織的再生。本研究制備的具有自粘附性、細胞親和性、生物相

6、容性的超強水凝膠能夠作為皮膚敷料用于替代傳統(tǒng)粘合劑。
　　(3)粘多糖是軟骨細胞外基質(zhì)的主要組分，并可維持軟骨細胞的主要功能，因此粘多糖基水凝膠被廣泛應(yīng)用于軟骨修復(fù)。然而，目前報道的粘多糖基水凝膠大多強度較弱，且粘多糖本身的負電荷不利于細胞的粘附和組織再生。本研究結(jié)合了具有細胞親和性的仿貽貝聚多巴胺和軟骨細胞外基質(zhì)主要成分硫酸軟骨素，制備了在無需外源性生長因子條件下用于軟骨修復(fù)的水凝膠。該水凝膠是通過將聚多巴胺和硫酸軟骨素形成的復(fù)

7、合物摻入彈性的聚丙烯酰胺網(wǎng)絡(luò)中而形成的。由于在聚多巴胺和硫酸軟骨素復(fù)合物中存在動態(tài)的非共價相互作用，因此，水凝膠具有良好的壓縮性能、可回復(fù)性、以及高韌性，能夠滿足軟骨修復(fù)的力學(xué)性能要求。體外軟骨細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞培養(yǎng)及體內(nèi)膝關(guān)節(jié)軟骨缺損模型實驗證明，具有細胞親和性和組織粘附性的PDA與能夠維持軟骨細胞功能、表型和誘導(dǎo)干細胞向軟骨分化的硫酸軟骨素，發(fā)揮協(xié)同作用，提供仿軟骨細胞外基質(zhì)的微環(huán)境，促進軟骨缺損的修復(fù)。
　　(4)柔性導(dǎo)

8、電材料被廣泛的應(yīng)用于生物電極、可穿戴或植入電子設(shè)備等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。但目前還沒有一種理想的自粘附超強導(dǎo)電水凝膠能夠滿足實際應(yīng)用需要。氧化石墨烯具有豐富的官能團，能夠在水溶液中均勻分散，被廣泛引入水凝膠體系，以提高水凝膠力學(xué)性能。但是，氧化石墨烯(GO)不導(dǎo)電。另一方面，石墨烯(rGO/G)已被用于制造具有超高導(dǎo)電性的石墨烯氣凝膠，但石墨烯納米片在水溶液中易于團聚，限制石墨烯增強水凝膠的力學(xué)性能和導(dǎo)電性。本研究采用PDA部分還原GO，并形成

9、GO/rGO復(fù)合增強的仿貽貝超強導(dǎo)電自粘附水凝膠，可作為柔性導(dǎo)電材料應(yīng)用于多種環(huán)境。通過控制PDA和GO之間的相互作用，保證GO僅被PDA部分還原成GO和rGO的混合物(pGO)。PDA原位還原的pGO不僅在水凝膠中分散均勻，可以提高水凝膠的力學(xué)性能，還可賦予水凝膠良好的導(dǎo)電性。而水凝膠中的PDA組分在還原GO后還存留酚羥基，賦予水凝膠良好的組織粘性。所以，與常規(guī)的導(dǎo)電水凝膠不同，本研究制備的水凝膠不需要額外的粘附膠帶，可直接粘附在肌體

10、上檢測人體生理信號。另外，水凝膠具有良好的細胞相容性和細胞親和性。結(jié)合水凝膠的導(dǎo)電性，在電刺激作用下，水凝膠可以對細胞行為進行調(diào)控。這種導(dǎo)電自粘附水凝膠還可以作為生物電子器件植入體內(nèi)研究活體組織行為。本研究解決了水凝膠導(dǎo)電性與細胞親和性難以兼具的難題，優(yōu)化得到了具有良好的形變和韌性、導(dǎo)電性、自粘附、自修復(fù)性能和生物相容性的水凝膠，其具有作為生物電子器件的潛力。
　　(5)導(dǎo)電水凝膠雖然有廣泛的應(yīng)用前景，但目前其最大的局限是對環(huán)境敏

11、感，在低溫或高溫、甚至長時間放置后，由于水分丟失，導(dǎo)致其性能減弱。本研究基于量子力學(xué)計算指導(dǎo)，通過精心設(shè)計反應(yīng)體系，以丙三醇-水二元混合溶劑替代傳統(tǒng)水凝膠中的單一水溶劑;并受貽貝粘附啟發(fā)，采用聚多巴胺對碳納米管表面修飾，將其復(fù)合于高分子網(wǎng)絡(luò)，制備了抗凍、耐熱、導(dǎo)電、超強、自粘附水凝膠。該醇/水混合凝膠網(wǎng)絡(luò)中的丙三醇與水之間強大的氫鍵作用使水分子牢固地錨定在聚合物網(wǎng)絡(luò)中，使得該醇/水混合凝膠具有抗凍、耐熱性以及長期穩(wěn)定性。動物燒傷、凍傷模