M5G分子模擬平臺的建立和蛋白質(zhì)模型溶液的研究.pdf

1、蛋白質(zhì)相關(guān)問題是后基因組時代的研究重點。蛋白質(zhì)保持特定的三維結(jié)構(gòu)是其行使所有功能的物理基礎(chǔ)。隨著基因和蛋白質(zhì)工程技術(shù)的發(fā)展，蛋白質(zhì)序列獲得的速度很快，而三維空間結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)相對較少。蛋白質(zhì)折疊相關(guān)研究對蛋白質(zhì)設(shè)計、疾病成因等方面研究有決定作用，已經(jīng)成為眾多相關(guān)學(xué)科研究中的核心問題。本文以蛋白質(zhì)模型化合物和蛋白質(zhì)分子模型為手段，從折疊熱力學(xué)驅(qū)動力和溶劑環(huán)境對折疊影響兩個方面研究蛋白質(zhì)折疊問題，并討論了所需使用的理論和實驗工具(分子模擬方法和微

2、量熱方法)。 目前蛋白質(zhì)折疊全原子分子動力學(xué)模擬中存在著毫秒礙(microsecondbarrier)：計算機模擬以分秒為時間步長進行積分，計算模擬蛋白質(zhì)的折疊事件，而折疊過程需要毫秒或更長的時間。本文在利用并行計算模式組建實驗室內(nèi)部計算機集群(cluster)提供的計算能力的同時，結(jié)合P2P模式，對相關(guān)算法進行改進，建立了基于虛擬運行環(huán)境和移動代理的P2P計算平臺M5G，利用Internet上大量閑置的個人計算機進行粗粒度分

3、布并行分子動力學(xué)計算機模擬。 在蛋白質(zhì)相關(guān)研究中，微量熱方法是十分重要的工具，可以提供蛋白質(zhì)分子之間、蛋白質(zhì)分子與溶劑以及蛋白質(zhì)分子與變性劑(或改性劑)之間的熱力學(xué)信息。本文記錄了一臺等溫流動混合型微熱量計組裝、調(diào)試和校正過程，并利用該微熱量計測定了一些工業(yè)使用的溶劑體系的過量焓數(shù)據(jù)。 本文用該微熱量計進行了蛋白質(zhì)模型分子的溶液熱力學(xué)行為研究。大多數(shù)蛋白質(zhì)的天然環(huán)境并不是單純的水溶液環(huán)境，而是含有許多有機物質(zhì)的復(fù)雜環(huán)

4、境。有機物質(zhì)對蛋白質(zhì)的溶解度、變性行為、折疊和解折疊及酶的活性等都有很大影響。由于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，而量熱方法得到數(shù)據(jù)是宏觀的、綜合的和非特異性的，不直接反映微觀分子尺度信息，所以采用了簡單的小分子酰胺作為模型化合物進行研究。糖類和多元醇與蛋白質(zhì)的相互作用非常重要，能增強蛋白質(zhì)分子的疏水相互作用等。本文采用三種醇作為模型，研究了多羥基化合物在水溶液中與蛋白質(zhì)模型分子的相互作用。微熱量計測量了甲酰胺在醇水溶液中的稀釋焓，利用McMill

5、an-Mayer理論得到了它們的各級焓作用系數(shù)，根據(jù)溶質(zhì)一溶質(zhì)相互作用和溶質(zhì)一溶劑相互作用對結(jié)果進行了討論。 分子模型和計算機模擬是蛋白質(zhì)折疊研究中的基礎(chǔ)工具，本文使用一種簡化模型進行蛋白質(zhì)折疊熱力學(xué)研究。由于目前常用的簡化蛋白質(zhì)模型大多以殘基為單位對溶劑平均化簡化，沒有顯式考慮溶劑效應(yīng)，本文提出一種新的簡化模型進行溶劑化擴展，并用此模型考察了溶劑對折疊的影響。 氧化三甲胺(TMAO)和尿素溶液對蛋白質(zhì)折疊的相反作用

6、是蛋白質(zhì)溶液研究中的重要問題，本文通過全原子分子動力學(xué)模擬研究了TMAO和尿素水溶液。通過對溶液結(jié)構(gòu)和溶劑化的分析，得到二者溶液行為差別在分子結(jié)構(gòu)和電荷分布等方面的根源。 本文以M5G平臺為基礎(chǔ)，使用并行復(fù)制交換法對模型蛋白質(zhì)-15個氨基酸殘基多肽進行了全原子分子動力學(xué)模擬，通過分布并行加速模擬過程，在慢速網(wǎng)絡(luò)連接的個人計算機上實現(xiàn)高的加速比，捕獲了蛋白質(zhì)α螺旋完整形成事件，同時獲得了多肽溶液微觀結(jié)構(gòu)和溫度關(guān)系等熱力學(xué)和動力學(xué)