職業(yè)性鉛接觸的骨毒效應.pdf

1、鉛(lead，Pb)是金屬元素，是受WHO、IARC、美國ATSDR關(guān)注的重金屬環(huán)境污染物，對多種人體器官皆具有毒害作用。鉛為已知的最易在體內(nèi)蓄積的毒物之一，人體內(nèi)90％～95％的鉛儲存于骨內(nèi)，且鉛在骨中的半衰期很長(5～20年)并可保持相對穩(wěn)定。無論是從毒性還是蓄積作用來看，鉛都是污染人類生存環(huán)境、威脅人類健康的第一個金屬元素。骨骼是鉛的主要靶器官之一，人群流行病學調(diào)查和動物實驗顯示，鉛能導致骨軟化及骨質(zhì)疏松。
　　 本研究的

2、目的是通過對職業(yè)鉛接觸人群的流行病學調(diào)查，分析鉛接觸對人群骨密度、骨代謝、骨質(zhì)疏松、腰椎骨折的影響，并將基準劑量引入鉛接觸引起的骨質(zhì)疏松危險度評價，以求得到人群接觸鉛對骨骼系統(tǒng)效應的劑量-反應關(guān)系。通過研究鉛接觸對腎功能的影響及其與骨損傷之間的關(guān)系，以及分析ALAD基因多態(tài)性與鉛骨毒性的關(guān)系，來探討職業(yè)性鉛接觸對鉛的骨毒效應的影響因素。此外，通過大鼠成骨細胞的染毒實驗在鉛對成骨細胞作用的分子機理方面作初步的探索。
　　 本研究選

3、取上海市某蓄電池廠298名工人作為鉛接觸組，其中男性254名，女性44名；選取無職業(yè)鉛接觸史的該廠辦公室工作人員81名為對照組，其中男性56名、女性25名。接觸組鉛作業(yè)工齡為1～40年，平均為18.1年。兩組在年齡、體重、身高、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙、飲酒等方面均衡可比。
　　 本研究使用手提式單光子骨密度儀測定骨密度，并以WHO Z評分判斷骨量減少，測定了人群鉛接觸生物標志指標(血鉛、尿鉛)與反映骨代謝和腎功能的生物標志指標

4、(血清BGP、血清ALP、血清BALP、尿HYP、尿NAG、尿ALB以及腰椎側(cè)位X線片)，計算了各效應生物標志指標的血鉛和尿鉛BMDL值，測定了ALAD基因型。
　　 通過鉛對骨密度和骨代謝影響的研究發(fā)現(xiàn)：鉛接觸組工人的血鉛、尿鉛水平均高于對照組，其中男性兩組之間差異顯著。接觸組的骨密度低于對照組，但差異不顯著。接觸組的BGP、HYP、ALP、BALP高于對照組，其中男性HYP、ALP、BALP差異顯著。以對照組各指標第90百分

5、位數(shù)作為上限值，得到人群各指標的異常率。接觸組男性和總?cè)巳褐挥蠥LP、BALP的異常率顯著高于對照組。將人群分別按血鉛、尿鉛水平分組后，骨密度在BPb>30μg/dl組顯著下降，BGP在BPb>20μg/dl組顯著升高，HYP、ALP、BALP在BPb>10μg/dl組即顯著升高；骨密度在UPb>5μg/g Cr組顯著下降，HYP在UPb>5μg/g Cr組顯著升高，ALP、BALP在UPb>10μg/g Cr組顯著升高，BGP在UPb

6、>20μg/g Cr組顯著升高。隨著血鉛、尿鉛水平的升高，骨量明顯減少的發(fā)生率和各骨代謝指標的異常率也隨著升高，有顯著性趨勢。經(jīng)過計算各骨效應指標的血鉛、尿鉛BMDL值后發(fā)現(xiàn)，ALP、BALP的BMDL值最低，男女之間的差異主要表現(xiàn)在Z評分和BGP的順序，血鉛、尿鉛BMDL值之間的差異主要表現(xiàn)在BGP的順序。與骨代謝指標相比，Z評分的血鉛、尿鉛BMDL值較高。
　　 通過鉛對人群腰椎骨折影響的研究發(fā)現(xiàn)：鉛接觸組腰椎骨折發(fā)生率顯著

7、高于對照組。隨著血鉛、尿鉛水平的升高，腰椎骨折的發(fā)生率也隨著升高，男性和總?cè)巳河酗@著性趨勢。隨著骨量減少，腰椎骨折發(fā)生率有上升趨勢，男性和總?cè)巳河酗@著性趨勢。
　　 通過鉛對腎功能的影響的研究發(fā)現(xiàn)：鉛接觸組工人尿NAG、尿ALB均高于對照組，男性差異顯著。接觸組男性和總?cè)巳篘AG的異常率顯著高于對照組，接觸組總?cè)巳篈LB的異常率顯著高于對照組。將人群分別按血鉛、尿鉛水平分組后，NAG在BPb>10μg/dl組顯著升高，ALB在B

8、Pb>20μg/dl組顯著升高；NAG、ALB在UPb>5μg/g Cr組顯著升高。隨著血鉛、尿鉛水平的升高，NAG、ALB的異常率也隨著升高，有顯著性趨勢。經(jīng)過計算NAG、ALB的血鉛、尿鉛BMDL值后發(fā)現(xiàn)，反映腎小管損傷的尿NAG具有較低的BMDL值，而Z評分的BMDL值介于尿NAG與尿ALB之間，反映腎小球損傷的尿ALB的BMDL值最高。對人群骨量明顯減少和腎功能損傷的分層分析發(fā)現(xiàn)，骨量明顯減少者腎功能損傷發(fā)生率顯著高于非骨質(zhì)疏松

9、者，腎小管損傷者骨量明顯減少發(fā)生率顯著高于腎小管功能正常者，腎小球損傷者骨量明顯減少發(fā)生率與腎小球功能正常者發(fā)生率無明顯差異。
　　 通過ALAD基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)：機體對鉛毒性作用易感性與ALAD的遺傳多態(tài)性有關(guān)，本研究采用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)分析ALAD基因多態(tài)性。ALAD1-1和ALAD1-2基因型頻率分別為91.29％和8.71％，未發(fā)現(xiàn)ALAD2-2型純合子，ALAD1和ALA

10、D2等位基因頻率分別為95.65％和4.35％。血鉛、尿鉛水平在鉛接觸組ALAD1-2基因型明顯高于ALAD1-1基因型。鉛接觸組ALAD1-2基因型骨密度明顯低于ALAD1-1基因型，BGP、HYP、ALP、BALP明顯高于ALAD1-1基因型。而對照組不同基因型間血鉛、尿鉛、骨代謝指標比較無統(tǒng)計學差異。無論男女，ALAD1-2基因型各骨效應指標與血鉛、尿鉛的線性回歸系數(shù)的絕對值均大于ALAD1-1基因型。
　　 同時，本研究

11、分離培養(yǎng)了SD乳鼠頭顱骨成骨細胞，觀察不同濃度醋酸鉛染毒對成骨細胞增殖活性及堿性磷酸酶活性的影響，并測定了染毒前后成骨細胞OPG、ODF、VDR、TGF-β、IGF-I的表達水平。體外實驗證實，鉛在劑量>50μmol/L后，能引起大鼠成骨細胞增殖活性和堿性磷酸酶活性的下降，與對照組比有統(tǒng)計學意義。鉛在各個水平均未能誘導ODF mRNA的表達。鉛在1、5μmol/L時顯著上調(diào)OPG mRNA的表達水平，100、500μmol/L時則下調(diào)其

12、表達水平。鉛在5μmol/L時能上調(diào)VDR mRNA的表達水平，大于50μmol/L時則抑制其表達。對TGF-β與IGF-I而言，鉛能抑制其mRNA的表達，但分別在>50μmol/L和>100μmol/L的劑量時與對照組比才有顯著性差異。
　　 以上結(jié)果表明：①人群在較高劑量長時間接觸鉛時能明顯引起骨密度降低，導致鉛接觸人群發(fā)生骨量明顯減少和骨代謝改變。通過各指標血鉛、尿鉛BMDL值的比較，可以認為Z評分是比較特異而敏感的反映鉛

13、接觸人群骨損傷的效應指標，而ALP與BALP結(jié)合可作為篩選鉛接觸高危人群的指標，BGP與HYP則相對缺乏敏感性和特異性。②長期較高劑量接觸鉛可能會引起職業(yè)人群腰椎骨折發(fā)生率增高，腰椎骨折的發(fā)生可能與骨量減少有關(guān)。③鉛對腎臟的損害可間接導致對骨的損害。鉛致骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)可能晚于腎小管損傷，而早于腎小球損傷。④ALAD基因是鉛毒性的一個易感基因，在相同的職業(yè)外暴露環(huán)境下，ALAD2等位基因能夠增加個體的鉛負荷水平，并有可能對鉛致骨骼的毒性產(chǎn)