基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析與調(diào)控元件識別的算法研究.pdf

1、隨著DNA測序技術(shù)和微陣列芯片等高通量技術(shù)的快速發(fā)展和日益成熟，DNA序列數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)等正以級數(shù)的形式增長。運用信息技術(shù)的手段，對大量的DNA序列數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的進(jìn)行知識挖掘，獲取新的生物學(xué)知識，已成為當(dāng)前國際上生命科學(xué)和信息科學(xué)的研究熱點，是生物信息學(xué)的主要研究內(nèi)容之一，并取得了許多重要的進(jìn)展。 目前在生物信息學(xué)的研究中，人們針對DNA序列數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的知識挖掘，往往是分開單獨進(jìn)行的。然而，實際上基因的表達(dá)與

2、其DNA序列中該基因的啟動子序列是有直接聯(lián)系的。通過對DNA序列和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的綜合考慮，有可能使人們在基因組水平上更深刻地認(rèn)識基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控?；谏鲜鲈O(shè)想，我們的研究思路為：從大量的聚類基因表達(dá)數(shù)據(jù)，獲得共表達(dá)的基因；分析共表達(dá)基因的上游序列中是否存在的共有序列模式。這些共有的序列模式可能就是候選的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。在本論文中，我們還提出了若干新的算法，進(jìn)行基因表達(dá)數(shù)據(jù)的聚類和DNA序列中調(diào)控元件的識別。論文的主要內(nèi)容如下：1、本

3、文提出了一種數(shù)據(jù)集分類數(shù)目的估計方法。我們從標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集的測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于數(shù)據(jù)集相似性矩陣特征值定義的指標(biāo)能有效地指示分類的數(shù)目。根據(jù)數(shù)據(jù)集的特征系統(tǒng)，我們引入了新的聚類算法——譜方法(SpectralClustering，SC)來分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)。 根據(jù)數(shù)據(jù)集相似性矩陣的特征值，我們考察了幾種估計聚類數(shù)目的方法。以酵母細(xì)胞周期為標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集，實驗結(jié)果表明基于相鄰特征值之差的eigengap指標(biāo)可對基因表達(dá)數(shù)據(jù)的聚類數(shù)目作出

4、有效的估計。采用eigengap對diauxicshift條件下的672個基因的分類進(jìn)行估計，結(jié)果提示該數(shù)據(jù)集可分為兩類；以標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集測試SC的聚類能力，與經(jīng)典聚類算法K-平均方法相比，我們發(fā)現(xiàn)SC的聚類結(jié)果更穩(wěn)定；向標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集中人為引入模擬噪聲數(shù)據(jù)，結(jié)果表明隨著噪聲水平或?qū)挾鹊脑黾樱琒C的性能總體上呈下降趨勢，但其穩(wěn)定性和聚類結(jié)果仍優(yōu)于K-平均方法；參考eigengap指標(biāo)，我們采用SC將diauxicshift條件下的672個基因聚

5、成兩類。參照酵母基因功能注釋數(shù)據(jù)庫(CYGD)，我們對這兩類基因的功能進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在表達(dá)譜呈上調(diào)趨勢的一類基因中，52％的已知功能基因與能量代謝相關(guān)；而表達(dá)譜呈下調(diào)趨勢的另一類基因中，并且48％的已知功能基因與蛋白質(zhì)的合成相關(guān)，73％的基因與蛋白質(zhì)定位有關(guān)(45％的基因與蛋白質(zhì)合成和定位相關(guān))。相同或相似功能的基因聚在同一類有助于研究未知功能的基因。 研究表明：SC算法簡單、容易實現(xiàn)；通過提取數(shù)據(jù)集的特征信息，SC加深了數(shù)

6、據(jù)間的相似性和差異性。與經(jīng)典的聚類方法K平均法相比，SC聚類結(jié)果更穩(wěn)定、抗噪聲能力更強(qiáng)。2、絕大部分調(diào)控元件識別算法采用單堿基獨立性模型，即DNA序列中單個堿基組成是獨立事件。采用卡方檢驗方法，我們發(fā)現(xiàn)在DNA序列中存在著局部高階相關(guān)關(guān)系。模擬數(shù)據(jù)集的測試結(jié)果說明卡方檢驗用于確定序列的上下文關(guān)系是可行且有效的。分析來自文獻(xiàn)的10組酵母基因上游序列，我們發(fā)現(xiàn)其中7組序列具有2階相關(guān)性，3組序列具有3階相關(guān)性，1組序列具有4階相關(guān)性。通過分

7、析酵母16條染色體上的基因間區(qū)序列，我們發(fā)現(xiàn)染色體i，ii，iii，v，vi，viii，ix，x，xi，xiii和xiv上的序列整體表現(xiàn)出4階相關(guān)性；染色體iv，vii，xv和xvi表現(xiàn)出5階相關(guān)性；只有染色體xii表現(xiàn)出5階以上的相關(guān)性。因此，我們認(rèn)為獨立性模型不能反映出這種高階關(guān)系，不是表示DNA序列的一種最優(yōu)模型。 3、GibbsSampling算法是目前使用最廣泛的調(diào)控元件識別方法，我們采用線性插值Markov模型對原

8、方法進(jìn)行了改進(jìn)(IGS)，并利用VC6.0開發(fā)了軟件系統(tǒng)IGS。另外，IGS采取中心刪除和邊界擴(kuò)展技術(shù)實現(xiàn)間隔子調(diào)控元件的識別；利用掩膜技術(shù)實現(xiàn)多個調(diào)控元件的識別。 模擬數(shù)據(jù)集測試結(jié)果說明IGS在識別保守性差的模式以及抗噪聲數(shù)據(jù)方面性能得到了提高，而且階數(shù)高于實際值的插值模型對程序的處理結(jié)果影響不大；分析來自文獻(xiàn)的10組酵母基因上游序列，我們發(fā)現(xiàn)IGS對其中8組的調(diào)控元件識別率高于常用的基于獨立性模型的Gibbssamplin

9、g算法，其余兩組的識別率相同；根據(jù)diauxicshft條件下的基因表達(dá)數(shù)據(jù)聚類結(jié)果，我們分析了兩組典型的共表達(dá)基因，除與已知調(diào)控元件非常類似的5個序列模式外，IGS還發(fā)現(xiàn)了2種新的候選調(diào)控元件。 4、GibbsSampling算法是一種啟發(fā)式方法，不能保證得到問題的全局最優(yōu)解。我們提出了一種基于信息含量的搜索算法。該方法考察問題可能的解(不是所有的解)，并在計算過程中及時刪除處于劣勢的解，降低了計算的復(fù)雜度。該方法不僅克服了