質量源于設計理念在丹紅提取和醇沉過程分析中的應用研究.pdf

1、質量源于設計(QbD)理念是國際藥品研發(fā)和生產的先進理念。它不僅要求了解藥品和生產工藝，還引入風險管理的思想，不斷提高藥品生產質控水平。QbD理念在實施中必須獲得生產工藝的設計空間。設計空間本身是生產工藝參數(shù)的特定范圍，在該范圍內工藝參數(shù)即使變化，也仍能保證產品或中間品質量合格。
　　丹紅注射液由丹參和紅花兩味活血化瘀良藥經(jīng)過提取、濃縮、醇沉、吸附等步驟制成。其中提取和醇沉工藝能夠提取兩味藥材中的有效成分并且大量除去糖類和無機鹽等

2、強極性雜質，但醇沉也會造成丹參酚酸以及紅花黃酮類等有效成分的損失。由于提取和醇沉工藝對藥品安全性和有效性均有重要影響，所以有必要對這兩個工序進行深入研究。
　　本文以丹紅提取和醇沉過程為研究對象，重點開展了QbD理念在丹紅生產過程中的應用研究，主要內容包括以下幾個方面:
　　1.丹紅注射液提取和醇沉工藝的風險評估。采用魚刺圖和潛在失效模式與后果分析方法對丹紅提取和醇沉過程中涉及到的各種因素進行風險評估，得到關鍵工藝參數(shù)和關鍵

3、質量屬性。通過風險評估發(fā)現(xiàn)，對于提取過程，關鍵工藝參數(shù)為加水倍量、提取次數(shù)和提取時間，關鍵質量屬性為總固體提取量和5種有效成分的提取量;對于醇沉過程，關鍵工藝參數(shù)為濃縮液水含量、醇料比、乙醇質量濃度和冷藏溫度，關鍵質量屬性為總固體去除率和5種有效成分的保留率。
　　2.利用Monte Carlo法結合響應曲面法求取提取工藝設計空間。以丹紅注射液提取過程為例，通過改變Monte Carlo的相關影響參數(shù)考察了不同的參數(shù)改變對Mont

4、e Carlo仿真效果的影響，通過概率計算以及逐步回歸獲得穩(wěn)健的設計空間并驗證。
　　3.基于過程穩(wěn)健性的醇沉工藝設計空間研究。以丹紅醇沉過程為例，研究了醇沉工藝中上清液中有效成分含量與濃縮液水含量、醇料比、乙醇濃度和冷藏溫度的關系，其中冷藏溫度被視為干擾參數(shù);通過實驗以及數(shù)據(jù)分析建立了醇沉過程的數(shù)學模型，并獲得醇沉工藝的設計空間;通過實驗驗證了模型的效果和設計空間的適應性。研究結果表明，在生產過程中，有可能通過調整可控參數(shù)減弱干