基于質(zhì)量源于設(shè)計理念的丹參提取和醇沉工藝優(yōu)化及控制方法研究.pdf

1、隨著中藥現(xiàn)代化和國際化戰(zhàn)略的實施，生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品是國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構(gòu)對中藥制藥產(chǎn)業(yè)提出的共同要求。然而，當(dāng)前中藥制藥工藝優(yōu)化和控制技術(shù)缺乏，導(dǎo)致工藝水平不高，嚴(yán)重制約了中藥產(chǎn)品質(zhì)量的提升。質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）理念近年來在國際制藥領(lǐng)域被廣泛認可，并且已經(jīng)在化學(xué)制藥工藝的開發(fā)中得到了成功應(yīng)用，為化學(xué)藥質(zhì)量的提升奠定了基礎(chǔ)。本文圍繞提升中藥制藥工藝水平這一科學(xué)命題，以丹參(Radix Salviae

2、Miltiorrhizae)相關(guān)制劑的提取和醇沉工藝為例，開展了基于QbD理念的中藥制藥工藝優(yōu)化及控制方法研究。本文主要研究內(nèi)容及成果如下:
　　1.測定了丹參中原兒茶醛、咖啡酸、半乳糖以及五水合棉子糖在273.2～303.2K溫度范圍內(nèi)不同比例乙醇-水體系中的溶解度，并建立了咖啡酸和半乳糖溶解度的預(yù)測模型。測定的溶解度數(shù)據(jù)為進一步研究丹參醇沉工藝提供信息。
　　2.基于QbD理念采用風(fēng)險分析及實驗設(shè)計方法篩選出丹參一次和二

3、次醇沉的關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立了工藝參數(shù)與工藝性能指標(biāo)之間的關(guān)系。在此基礎(chǔ)之上，優(yōu)化了二次醇沉工藝的條件，構(gòu)建了一次醇沉工藝的設(shè)計空間，并制定了醇沉工藝的控制策略。
　　3.探索研究了丹參提取及醇沉工藝參數(shù)與工藝中間體抗氧化活性之間的關(guān)系，并建立了相應(yīng)的回歸模型。在此基礎(chǔ)之上，以抗氧化活性為指標(biāo)建立了提取工藝的設(shè)計空間，優(yōu)化了醇沉工藝條件。本章為開發(fā)以生物活性為導(dǎo)向的中藥制藥工藝優(yōu)化及控制方法提供參考。
　　4.在考察丹參藥材質(zhì)

4、量、工藝參數(shù)與提取液質(zhì)量之間關(guān)系的基礎(chǔ)之上，創(chuàng)建了根據(jù)丹參藥材質(zhì)量設(shè)定工藝參數(shù)的提取工藝控制方法，有助于提高產(chǎn)品質(zhì)量的批次間一致性。在此基礎(chǔ)之上，建立了一種設(shè)置投料藥材質(zhì)量指標(biāo)范圍的方法，有助于生產(chǎn)中對投料藥材質(zhì)量的控制。
　　5.以DPPH自由基清除能力表征的抗氧化活性為指標(biāo)，將紫外-可見光譜技術(shù)與化學(xué)計量學(xué)方法相結(jié)合，建立了一種抗氧化活性的快速測定方法，并將其運用于丹參醇沉工藝中間體抗氧化活性的測定中。該方法為中藥制藥工藝中間