結(jié)合實驗和計算的方法來闡述柔性蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和動力學(xué).pdf

1、蛋白質(zhì)的功能與它們的柔性是密切相關(guān)的。蛋白質(zhì)與其它分子進行相互作用時常常會發(fā)生構(gòu)象上的改變。這種改變可能是比較小的氨基酸側(cè)鏈的重新排布，也可能是比較大尺度的構(gòu)象波動。蛋白質(zhì)柔性的研究對于描述蛋白質(zhì)的相互作用是十分重要的。
　　在本論文的第一章中，介紹了天然無序蛋白質(zhì)及其相關(guān)的研究方法。在過去的幾十年里，人們發(fā)現(xiàn)雖然天然無序蛋白質(zhì)缺乏一個折疊良好的三維結(jié)構(gòu)，但是它們卻在生物體內(nèi)發(fā)揮著重要的功能。目前已經(jīng)有很多實驗方法可以用來描述天然

2、無序蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特性。在這些方法中，核磁共振波譜學(xué)和小角度X-射線散射是最常使用的方法，它們可以提供很多定量的結(jié)構(gòu)信息。這些實驗得到的數(shù)據(jù)可以用在多種不同的計算方法之中，包括約束的分子動力學(xué)模擬和其它一些算法，這些方法能夠產(chǎn)生包含各種不同構(gòu)象的結(jié)構(gòu)系綜。而最終得到的結(jié)構(gòu)系綜也為人們了解天然無序蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能提供了基礎(chǔ)。
　　在大腸桿菌中，RNA的分子伴侶蛋白Hfq是一個重要的轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控因子。Hfq蛋白由一個保守的Sm結(jié)構(gòu)域和

3、一段天然無序的C末端組成。先前的研究結(jié)果表明C末端對于Hfq功能的實現(xiàn)是非常重要的。然而由于C末端是沒有固定結(jié)構(gòu)的無序區(qū)域，人們對于C末端的具體結(jié)構(gòu)信息了解很少。在第二章中，結(jié)合實驗和計算的方法對Hfq蛋白C末端的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)性質(zhì)進行了研究。結(jié)果表明這段無序的C末端是高度柔性的并且與Hfq蛋白的六聚體核心之間有瞬時的相互作用。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)C末端的某些區(qū)域是運動受限的，而且還存在一些瞬態(tài)的二級結(jié)構(gòu)元件。最后，結(jié)合得到的實驗數(shù)據(jù)和計算的方法對

4、C末端進行了系綜描述，而這些結(jié)構(gòu)系綜也為進一步了解C末端的功能提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
　　許多蛋白質(zhì)都包含兩個及兩個以上的結(jié)構(gòu)域，而它們之間常常通過柔性的連接區(qū)域進行連接，這些柔性的區(qū)域在一定程度決定了結(jié)構(gòu)域的相對運動。多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)的大尺度構(gòu)象柔性常常與它們的生物學(xué)功能相關(guān)。然而，對于包含柔性連接區(qū)域的多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)的研究往往是非常復(fù)雜的，這也是方法學(xué)上的一個挑戰(zhàn)。在第三章中，發(fā)展了一種方法，就是結(jié)合放大集合運動模擬和小角度X-射線散