蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)骨架柔性對接研究.pdf

1、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對接是指在兩個蛋白質(zhì)分子之間試圖找到最好匹配，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過程中通常會發(fā)生骨架構(gòu)象變化，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)骨架柔性對接就是設(shè)計相應(yīng)的對接算法和協(xié)議來模擬蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過程中的骨架構(gòu)象變化，其重要意義在于高效可靠的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對接不僅是實驗測定蛋白質(zhì)復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)的有益補充，更為重要的是，它能在分子層面解釋現(xiàn)代醫(yī)學中許多復(fù)雜的生命現(xiàn)象，是疾病診斷和新藥設(shè)計與開發(fā)的有效途徑和重要工具。本文研究蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)骨架

2、柔性對接中的兩個難點問題，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過程中有可能發(fā)生骨架構(gòu)象變化的柔性區(qū)域的預(yù)測，以及建立在柔性區(qū)域上的對接方法和對接計算協(xié)議。
　　 本文首先提出了一個通用的計算方法來自動識別蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過程中的引起局部骨架構(gòu)象變化的柔性環(huán)，以及引發(fā)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域發(fā)生位置變化的柔性鉸鏈。其次，在所識別的柔性區(qū)域的基礎(chǔ)上，根據(jù)柔性區(qū)域的屬性，本文設(shè)計了兩項對接計算實驗，即柔性環(huán)能量最小化對接，和基于結(jié)構(gòu)域裝配的對接計算協(xié)議

3、，評估了柔性區(qū)域識別精度的性能和不同計算協(xié)議上對接計算模型質(zhì)量的性能。
　　 柔性環(huán)能量最小化對接針對一著名測試集進行了評測，本文對接計算結(jié)果及比較說明了，不論在選擇模型的能量地形顯現(xiàn)上，還是對接計算所產(chǎn)生模型的總體質(zhì)量上，本文在自動識別柔性環(huán)上就環(huán)能量最小化對接協(xié)議所取得的對接計算結(jié)果，在許多算例上，都要好于參考對象不提供柔性骨架肽鏈片段而僅僅實行骨架能量最小化對接協(xié)議所取得的結(jié)果。對于該測試集上的每一個算例，本文對接計算結(jié)果

4、集上令人滿意的模型數(shù)幾乎是其它對接程序所得結(jié)果的雙倍，這些結(jié)果充分論證了，無論能量地形的顯現(xiàn)與否，還是所生成的對接計算結(jié)果集的質(zhì)量，本文在該測試集上的計算預(yù)測是可接受的，且在總體上是優(yōu)于參考對象的。
　　 基于結(jié)構(gòu)域裝配的對接計算協(xié)議針對一個包含四個算例的測試集進行了評測，這四個算例都是國際公認的評測案例中的困難算例。在這四個對接計算實例上，在低分辨率階段使用本文的基于結(jié)構(gòu)域裝配對接計算協(xié)議，以及在高分辨率階段使用環(huán)能量最小化對

5、接計算協(xié)議同樣也獲得了令人鼓舞的結(jié)果。其中，有一個算例在兩種選擇方法上都獲得了能量地形；另外兩個算例的對接計算結(jié)果集中的最優(yōu)模型都達到了可接受精度模型的條件；而這四個中對接計算最困難的一個算例的對接計算結(jié)果集中最優(yōu)模型的Fnat指標滿足可接受精度模型的條件，而指標Lrmsd和Irmsd則接近于可接受精度模型的條件。
　　 本文所有對接計算結(jié)果證明了，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用過程中，本文自動識別的骨架柔性區(qū)域能夠顯著改善對接計算所得