聚合電解質(zhì)復(fù)合物用于結(jié)腸給藥緩控釋微膠囊的制備與性能研究.pdf

1、藥物載體的構(gòu)建是藥物劑型的基礎(chǔ)，也是給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵步驟。本文采用銳孔-聚合法和膜乳化法制備了聚合電解質(zhì)微膠囊，證明其可以作為一種結(jié)腸給藥的潛在載體。根據(jù)結(jié)構(gòu)決定性能的基本原理，探討微膠囊的形成機(jī)理以及結(jié)構(gòu)對(duì)性能產(chǎn)生的影響。研究得到的結(jié)論可以為新型NaCS-CS/WSC-PPS聚合電解質(zhì)復(fù)合物的應(yīng)用提供理論參考。
　　以纖維素硫酸鈉(NaCS)和殼聚糖/水溶性殼聚糖(CS/WSC)為聚電解質(zhì)材料，以多聚磷酸鈉(PPS)為小分子交

2、聯(lián)劑，采用銳孔-聚合法制備了NaCS-CS/WSC-PPS微膠囊。其形貌圓整，具備典型的囊/核-膜狀結(jié)構(gòu);形成機(jī)理分析表明當(dāng)CS/WSC液滴進(jìn)入到NaCS與PPS的混合溶液中以后，聚陰離子的NaCS會(huì)與CS/WSC反應(yīng)，在液滴的表面快速形成一層聚合電解質(zhì)復(fù)合物包膜，小分子的PPS則能通過(guò)聚合電解質(zhì)復(fù)合物包膜向內(nèi)滲透、固化交聯(lián)，形成典型的囊/核-膜狀結(jié)構(gòu);該微膠囊可以作為一種潛在的藥物輸送載體。
　　以5-氨基水楊酸(5-ASA)為

3、小分子的模型藥物，采用銳孔-聚合法制備了負(fù)載5-ASA的NaCS-CS-PPS微膠囊。其形貌圓整，具有內(nèi)、外雙層膜狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)部呈典型的囊/核狀，平均粒徑為1.90±0.09 mm。載藥量和包封率分別為60.77±0.64％和90.03±0.95％;5-ASA以晶體的形式鑲嵌在囊/核狀結(jié)構(gòu)中。載藥微膠囊在模擬結(jié)腸液(SCF, pH6.4)中具有良好的溶脹和溶蝕性能;在12 h的測(cè)試時(shí)間內(nèi)(SCF, pH6.4)，累積釋放出了所負(fù)載的全部藥

4、物。動(dòng)力學(xué)模型擬合表明5-ASA以無(wú)規(guī)型擴(kuò)散(Anomalous(non-Fickian) transport)的方式向外釋放，是一種兼有小分子的擴(kuò)散、大分子的溶脹、溶蝕和藥物溶出的綜合過(guò)程，具有緩控釋給藥特征;可以作為一種小分子類(lèi)藥物的輸送載體。經(jīng)參數(shù)優(yōu)化后得到的載藥微膠囊的最佳制備條件為:內(nèi)水相pH為4.25，外水相pH為6.0，NaCS濃度為1.4％(w/v)，PPS濃度為0.5％(w/v)。
　　以乳鐵蛋白(LF)為大分子

5、的蛋白類(lèi)模型藥物，采用銳孔-聚合法制備了負(fù)載LF的NaCS-WSC-PPS微膠囊。其形貌圓整，具有典型的囊/核-膜狀結(jié)構(gòu)，平均粒徑為1.97±0.10mm。形成機(jī)理分析表明，當(dāng)載有LF的WSC液滴進(jìn)入到NaCS與PPS的混合溶液中以后，NaCS會(huì)在液滴的表面與WSC快速形成一層聚合電解質(zhì)復(fù)合物包膜將LF包在其內(nèi);而PPS則能通過(guò)聚合電解質(zhì)復(fù)合物包膜向內(nèi)滲透、固化交聯(lián)，形成典型的囊/核-膜狀結(jié)構(gòu)。負(fù)載后LF在一級(jí)結(jié)構(gòu)上保持完整;與對(duì)照組相

6、比，其活性沒(méi)有顯著性交化;載藥量和包封率分別為45.60±0.59％和70.72±0.91％。在弱酸性環(huán)境下(SCF, pH5.5;pH6.4)，12h內(nèi)LF以緩慢增大的趨勢(shì)、持續(xù)而接近百分之百地完成了釋放;而在中性pH環(huán)境下(SCF, pH7.0)，其出現(xiàn)了加快的釋放行為，據(jù)此推斷LF的釋放同樣是一個(gè)小分子的擴(kuò)散/溶出與大分子的溶脹以及酶解溶蝕作用相結(jié)合的綜合過(guò)程。
　　不同取代度的NaCS(DS∶0.51和DS∶0.66)對(duì)其

7、形成的負(fù)載LF的NaCS-WSC-PPS微膠囊的性能影響顯著。NaCS的取代度較低時(shí)(DS∶0.51)，其分子鏈較長(zhǎng)，有利于其在WSC液滴表面快速包覆成膜，阻止PPS的滲入交聯(lián)，WSC液滴的內(nèi)部結(jié)構(gòu)較為疏松，最終形成的微膠囊結(jié)構(gòu)疏松、粒徑偏大。DS∶0.51組微膠囊的載藥量和包封率較低、溶蝕率較大。單位時(shí)間內(nèi)DS∶0.51組載藥微膠囊的LF累積釋放總量較大，12h內(nèi)緩慢而持續(xù)地釋放出了所負(fù)載的全部藥物(SCF, pH6.4);動(dòng)力學(xué)模型

8、擬合表明LF以無(wú)規(guī)型擴(kuò)散的方式向外釋放，可以作為一種大分子蛋白類(lèi)的緩控釋載體用于藥物的特異性輸送。
　　以NaCS、海藻酸鈉(NaAlg)以及WSC為材料，采用膜乳化法制備了微米級(jí)的CA/NaCS-WSC微膠囊。乳化劑Span80和Tween80以7∶3的比例(v∶v)混合使用時(shí)，微球形貌較圓，分散度較好。以1.5％(w/v)氯化鈣與5％(w/v)氯化鈉作為混合交聯(lián)劑，其濃度水平較為適宜。CA/NaCS-WSC微膠囊呈較為規(guī)則的圓

9、球形，平均粒徑為62.36±13.87μm。經(jīng)FITC標(biāo)記后，在微膠囊的表面可以看到一層由NaCS-WSC聚合電解質(zhì)復(fù)合物包衣的熒光圈。形成機(jī)理分析表明當(dāng)氯化鈣溶液加入到NaAlg/NaCS乳液中以后，鈣離子會(huì)快速的向NaAlg/NaCS液滴中擴(kuò)散，交聯(lián)固化形成海藻酸鈣(CA)/NaCS微球，而NaCS則被鎖定在CA凝膠微球的網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)中;在相反電荷的吸引下，NaCS分子會(huì)逐漸由CA網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)部向表層遷移，與溶液中的WSC反應(yīng)形成聚