過(guò)渡金屬催化氨基酸消旋的研究.pdf

1、近年來(lái)，隨著對(duì)生命科學(xué)和手性藥物發(fā)展的深入研究，之前被認(rèn)為對(duì)人體毫無(wú)作用的D型氨基酸在生命活動(dòng)和藥物制備中具有L-氨基酸所不能替代的作用，以D-氨基酸作為手性源合成的一系列手性藥物具有特殊的治療功效。因此，D-氨基酸的制備和應(yīng)用逐漸成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。針對(duì)當(dāng)前D-氨基酸制備中的消旋轉(zhuǎn)化率低，消旋速率較慢等問(wèn)題，本文以常見(jiàn)的過(guò)渡金屬為催化劑，在有機(jī)酸中對(duì)L-氨基酸進(jìn)行催化消旋，并以Gaussian03程序?qū)ζ渥龀隼碚撃M研究，揭示消旋反應(yīng)

2、的規(guī)律性。
　　全文主要內(nèi)容如下:
　　首先，考慮到氨基酸R-基的形狀(直鏈或環(huán)狀)、吸斥電子性以及酸堿性等因素對(duì)消旋反應(yīng)的影響，從19種具有旋光性的氨基酸中選取了4種具有代表性的氨基酸-色氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴氨酸作為研究對(duì)象。其次，從經(jīng)濟(jì)角度及催化效果上考慮，選取了錳、鐵、鋅、鎘四種金屬的乙酸鹽作為催化劑。
　　實(shí)驗(yàn)部分，首先考查較高溫度(乙酸沸點(diǎn)，117.9℃)下4種氨基酸的消旋。發(fā)現(xiàn)在此溫度下氨基酸基本不會(huì)

3、發(fā)生消旋反應(yīng)，進(jìn)而可以排除溫度對(duì)氨基酸消旋的影響:然后在同一溫度下，4種金屬分別催化4種氨基酸消旋。對(duì)比錳、鐵、鋅、鎘離子的催化消旋率，可以發(fā)現(xiàn)4種金屬催化氨基酸的催化效果為:Mn2+＞Fe2+＞Zn2+＞Cd2+，其中Mn2+對(duì)色氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴氨酸消旋轉(zhuǎn)化率分別達(dá)到了49.7％，60.1％，81.1％和70.8％，高于文獻(xiàn)中強(qiáng)堿條件下消旋率。在消旋反應(yīng)的速率方面，F(xiàn)e2+催化速率最快，1～1.5小時(shí)即可完成消旋，Mn2+與

4、Cd2+速度相對(duì)較慢，2.5～3小時(shí)完成消旋，這相對(duì)于強(qiáng)堿或醛催化的時(shí)間-5～8小時(shí)，具有很大的優(yōu)勢(shì)。由于側(cè)鏈R-基吲哚環(huán)和苯環(huán)吸電子效應(yīng)的的影響，色氨酸與苯丙氨酸的消旋率雖有明顯提高但仍舊難以達(dá)到完全消旋。
　　理論研究部分，色氨酸的消旋研究中，首先以晶體數(shù)據(jù)庫(kù)中4種金屬與色氨酸配合物的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，使用Gaussian03程序在B3LYP/LANL2DZ水平上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率分析。根據(jù)頻率計(jì)算得到各配合物的熱力學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)而

5、獲得消旋反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)生成自由能ΔγGθ，說(shuō)明在熱力學(xué)上金屬離子催化氨基酸消旋的轉(zhuǎn)化率α:αFe2+＞αMn2+＞αCd2+＞αZn2+；根據(jù)獲得的消旋反應(yīng)的ΔγHF，說(shuō)明金屬離子的催化速率γ為:γFe2+＞γMn2+＞γCd2+＞γZn2+。通過(guò)對(duì)比消旋反應(yīng)前后各原子的M(u)lliken電荷，發(fā)現(xiàn)L-Trp中手性碳原子上的負(fù)電荷在消旋反應(yīng)之后減少，根據(jù)四種配合物中手性碳原子上的負(fù)電荷規(guī)律知，金屬離子催化消旋轉(zhuǎn)化率α為:αFe2+＞αMn

6、2+＞αCd2+＞αZn2+。最后，根據(jù)自然鍵軌道理論方法，對(duì)色基酸及配合物進(jìn)行NBO分析，對(duì)比移向和由手性碳原子移出電子的二階穩(wěn)定化能ΔE(2)知，金屬離子催化消旋轉(zhuǎn)化率α為:αMn2+＞αFe2+＞αZn2+＞αCd2+。綜合三種理論分析結(jié)果知4種金屬離子催化消旋轉(zhuǎn)化率α為:αMn2+＞αFe2+＞αZn2+＞αCd2+；消旋反應(yīng)的速率γ為:γFe2+＞γMn2+＞γCd2+＞γZn2+，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有很好的一致性。
　　對(duì)

7、于未取得晶體數(shù)據(jù)的苯丙氨酸、谷氨酸和賴氨酸，本文采用GaussView程序在色氨酸金屬配合物優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上作出相應(yīng)氨基酸與金屬配合物的初始構(gòu)型，進(jìn)而進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率計(jì)算。然后按照色氨酸消旋規(guī)律的研究方法首先進(jìn)行熱力學(xué)分析，結(jié)果顯示，金屬催化三種氨基酸的消旋轉(zhuǎn)化率比較一致:消旋反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)生成自由能ΔγGθ說(shuō)明在熱力學(xué)上，金屬離子催化氨基酸消旋反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為:αFe2+＞αZn2+＞αMn2+＞αCd2+；從原子電荷角度分析知，金屬離

8、子催化氨基酸消旋反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為:αMn2+＞αFe2+＞αZn2+＞αCd2+；由NBO分析統(tǒng)計(jì)出的二階穩(wěn)定化能ΔE(2)知，消旋反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為:αMn2+＞αFe2+＞αZn2+＞αCd2+。所以，綜合以上三種分析方法，不同金屬對(duì)三種氨基酸消旋的催化效果比較一致，消旋反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為:αMn2+＞αFe2+＞αZn2+＞αCd2+，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合。而金屬催化氨基酸消旋的速率略有不同，但與對(duì)色氨酸的催化效果相似，F(xiàn)e2+的催化速率最快