盧立康唑醇質(zhì)體的研制及局部藥效學(xué)研究.pdf

1、研究背景:
　　盧立康唑是一種新型的咪唑類抗真菌新藥。它通過抑制麥角固醇的生物合成,發(fā)揮抗真菌作用。因其具有優(yōu)秀的抗菌活性,近年受到臨床研究的廣泛關(guān)注。另一方面,在藥物傳遞系統(tǒng)中,醇質(zhì)體作為一種新的藥物載體,也越來越受到關(guān)注。醇質(zhì)體是由脂質(zhì)體中添加乙醇演變而來,特有的理化性質(zhì)使其能更有效的攜帶藥物通過角質(zhì)層釋放至皮膚各層。因此,新型藥物盧立康唑的醇質(zhì)體制劑可成為擴(kuò)大皮膚科抗真菌藥物經(jīng)皮給藥的理想選擇。研究盧立康唑醇質(zhì)體的處方配比及

2、理化性質(zhì)為本課題研究目的之一。同時(shí)進(jìn)一步分析盧立康唑醇質(zhì)體體外透皮效果及體外抗菌活性為本課題研究目的之二。
　　目的:
　　1、盧立康唑優(yōu)秀的抗菌活性和醇質(zhì)體制劑透皮性好、載藥量高等優(yōu)點(diǎn)結(jié)合,使得本研究以制備盧立康唑醇質(zhì)體為研究切入點(diǎn),以期充分發(fā)揮盧立康唑的局部藥理作用,為皮膚科臨床抗菌藥物的選擇提供研發(fā)新思路。
　　2、本研究通過對(duì)醇質(zhì)體制備工藝、評(píng)價(jià)方法的篩選,為今后其他醇質(zhì)體制劑的研發(fā)提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)和思路選擇。<

3、br>　　3、為了科學(xué)、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)盧立康唑醇質(zhì)體局部藥效機(jī)制,體外透皮效果采用 Franz擴(kuò)散池檢測(cè),并進(jìn)行體外抗菌活性MIC的測(cè)定,研究盧立康唑醇質(zhì)體的透皮性能和抗菌能力,為該藥的外用制劑臨床研究提供科學(xué)的數(shù)據(jù)。
　　4、為評(píng)價(jià)盧立康唑醇質(zhì)體制備的可行性,將從制備方法到檢測(cè)手段進(jìn)行有效數(shù)據(jù)評(píng)價(jià),并考察最優(yōu)處方醇質(zhì)體的理化性質(zhì),為臨床應(yīng)用的大規(guī)模制備提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。
　　實(shí)驗(yàn)方法:
　　1、醇質(zhì)體的制備:醇質(zhì)體制備采用

4、薄膜法與注入法的比較。
　　2、醇質(zhì)體粒徑分析:激光動(dòng)態(tài)散射儀檢測(cè)并分析醇質(zhì)體粒徑。
　　3、醇質(zhì)體的包封率(EE％):未包封的部分采用超速離心法及透析法分離,后進(jìn)行高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)藥物含量,并進(jìn)行數(shù)據(jù)比較。
　　4、藥物的HPLC檢測(cè):均在室溫下進(jìn)行,以乙腈-0.1%磷酸二氫胺為流動(dòng)相,紫外分光光度計(jì)測(cè)量數(shù)據(jù)為檢測(cè)波長,進(jìn)行精密度及回收率等方法學(xué)的研究。
　　5、醇質(zhì)體的形態(tài)學(xué)觀察:采用透射電鏡進(jìn)

5、行觀察分析。
　　6、體外大鼠皮膚透皮實(shí)驗(yàn):采用Franz擴(kuò)散池進(jìn)行離體大鼠皮膚透皮實(shí)驗(yàn)。
　　7、盧立康唑醇質(zhì)體體外抗菌活性研究:微量液基稀釋法。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
　　1、盧立康唑醇質(zhì)體的制備研究中發(fā)現(xiàn),薄膜分散法在藥物包封率、粒徑等方面優(yōu)于文獻(xiàn)中常應(yīng)用的注入法;且評(píng)價(jià)工藝中超速離心法較透析法更簡(jiǎn)潔、快速。
　　2、本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙醇濃度和磷脂量對(duì)盧立康唑醇質(zhì)體的包封率有正相關(guān);而乙醇濃度與醇質(zhì)體的粒徑有

6、負(fù)相關(guān),醇質(zhì)體的粒徑隨磷脂量增加而增大。采用粒徑、包封率為指標(biāo)進(jìn)行選擇最優(yōu)化處方,發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體制劑在卵磷脂為5%(w/v)、乙醇為45%(v/v)、超聲時(shí)間8min處方配比下,粒徑小、粒徑分布均勻和包封率高,盧立康唑醇質(zhì)體中藥物包封率達(dá)到了70%。
　　3、盧立康唑醇質(zhì)體及非醇質(zhì)體制劑體外透皮實(shí)驗(yàn)比較,結(jié)果顯示:透皮速率盧立康唑醇質(zhì)體>軟膏制劑>脂質(zhì)體>水醇溶液,24小時(shí)透皮量醇質(zhì)體優(yōu)于其他劑型,48小時(shí)皮膚全層滯留量醇質(zhì)體與軟膏相

7、當(dāng),優(yōu)于脂質(zhì)體及水醇溶液。
　　4、盧立康唑不同制劑的體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表示,盧立康唑醇質(zhì)體的抑菌效果優(yōu)于脂質(zhì)體及水醇溶液,且對(duì)毛癬菌屬較念珠菌屬敏感程度更高。
　　結(jié)論:
　　1、采用薄膜法技術(shù)制備的醇質(zhì)體,具有包封率高、透皮率好的優(yōu)點(diǎn)。
　　2、最優(yōu)化處方顯示,在卵磷脂為5%(w/v)、乙醇為45%(v/v)、超聲時(shí)間8分鐘的處方配比下,盧立康唑醇質(zhì)體制劑粒徑較小、包封率高。且具有刺激性小、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。