Pharmacokinetic-pharmacodynamic Modeling for Cefquinome against Staphylococcus aureus Causing Septicemia in Cattle.pdf

1、抗生素作為獸藥經(jīng)常使用?？咕幠退幮陨仙托滦涂股氐娜狈κ且粋€(gè)全球性的危機(jī)，因此迫切需要克服這一問(wèn)題。不恰當(dāng)?shù)目股剡x擇、群體治療和不合理的劑量是產(chǎn)生上述問(wèn)題的主要原因。一種減少藥物抗菌性的方法是優(yōu)化劑量方案。PK/PD模型被應(yīng)用于這一領(lǐng)域許多年。PK/PD模型可描述藥物、病原和機(jī)體三者之間的關(guān)系。正確使用現(xiàn)代的PK/PD模型可以優(yōu)化藥物用量，從而降低毒性和減少耐藥性的出現(xiàn)。本研究的目的是基于體外、體內(nèi)、健康和疾病模型觀察PK/PD在

2、獸醫(yī)現(xiàn)有的狀態(tài)和應(yīng)用。
　　頭孢喹肟在豬血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)研究:頭孢喹肟血漿樣品經(jīng)HLB萃取后進(jìn)行HPLC分離和檢測(cè)，HPLC包括反相C18色譜柱，流動(dòng)相為0.1％甲酸溶液乙腈(90∶10，v/v)。校準(zhǔn)曲線的線性范圍為0.01-5μg/mL，檢測(cè)限(LOD)和定量限(LOQ)分別為0.01和0.04μg/mL，低、中、高三個(gè)添加濃度的血漿樣品中，頭孢喹肟的回收率為73.4％，78.33％，和77％。日內(nèi)和日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于1

3、5％。頭孢喹肟在-700℃穩(wěn)定存在超過(guò)3個(gè)月，在40℃能穩(wěn)定存在超過(guò)24個(gè)小時(shí)。本方法被成功地應(yīng)用于牛的藥代動(dòng)力學(xué)研究。肌注后，平均血藥峰濃度(Cmax)為2.95μg/ mL毫升，達(dá)到峰濃度的時(shí)間是1.50小時(shí)(Tmax)。消除半衰期(T1/2(EL))為2.03±0.06 hrs。平均滯留時(shí)間（MRT）為2.58±0.05 hrs，曲線下面積從零到無(wú)窮大(AUC0-∞)為9.67±0.72μ克/毫升/小時(shí)。該方法簡(jiǎn)便、快速，比以前報(bào)

4、道的方法經(jīng)濟(jì)、敏感，并適用于動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　頭孢喹肟體外及半體內(nèi)抗菌活性研究:分別測(cè)定頭孢喹肟對(duì)金黃色葡萄球菌菌株ATCC12598的MIC、MBC、體外抗菌后效應(yīng)(PAE)和防突變濃度。頭孢喹肟呈時(shí)間依賴性殺菌作用和體外產(chǎn)生PAEs隨濃度和暴露時(shí)間的增加而增加。110株金黃色葡萄球菌用瓊脂稀釋法測(cè)定其抑菌濃度。對(duì)110株金黃色葡萄球菌的抑菌濃度分布進(jìn)行了估算，擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和非線性最小二乘回歸(NLSR)來(lái)評(píng)估野生

5、型折點(diǎn)值(COST)。MIC范圍為0.03-2微克/毫升，由此ECV為2μg/mL。
　　藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)模型構(gòu)建:為了模擬頭孢喹肟用于不同給藥方案的有效性。2毫克/kg的劑量每12h連續(xù)3天將期望達(dá)到對(duì)金黃色葡萄球菌引起的敗血病達(dá)到良好的治療效果。在敗血癥的情況下，要達(dá)到抗金黃色葡萄球菌具有殺菌活性。此劑量能保證50％的時(shí)間大于MIC，因?yàn)?.5μg/mL基本覆蓋了MIC分布的95％的置信區(qū)間。本研究將為在牛上頭孢喹肟的使用和耐藥