環(huán)境響應(yīng)性介孔二氧化硅復(fù)合微球的制備及載藥研究.pdf

1、1992年，美國(guó)前Mobil公司合成了MCM-41型介孔二氧化硅分子篩。自此，介孔二氧化硅材料以其規(guī)則的孔道結(jié)構(gòu)、較大的比表面積和孔體積、表面富足的硅羥基以利于進(jìn)一步的功能化修飾等優(yōu)點(diǎn)受到許多研究小組的廣泛關(guān)注。特別是Vallet-Regi等人首創(chuàng)性地將介孔二氧化硅用作藥物載體的研究之后，介孔二氧化硅在生物醫(yī)藥尤其是藥物輸送方面的研究也逐漸受到人們的重視。作為藥物載體，諸多研究主要集中于介孔二氧化硅作為藥物載體方面的研究，關(guān)于藥物可控釋

2、放的研究較少。含介孔結(jié)構(gòu)的環(huán)境響應(yīng)型有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合微球能較好的實(shí)現(xiàn)不同環(huán)境下藥物的可控釋放過(guò)程。在含介孔結(jié)構(gòu)的復(fù)合微球中，介孔孔道可作為藥物的倉(cāng)庫(kù)存儲(chǔ)藥物，而外層的環(huán)境響應(yīng)型有機(jī)材料能像“門”一樣在通常狀況下處于“關(guān)閉”狀態(tài)阻止藥物分子的釋放，在pH、熱、還原環(huán)境、光等外界刺激下可“打開”“門”從而釋放介孔中的藥物。在此研究背景下，本文圍繞著MCM-41型介孔二氧化硅的多重環(huán)境響應(yīng)復(fù)合微球展開，分別制備了磁/pH雙重響應(yīng)介孔二氧化硅復(fù)合

3、微球、磁/熱雙重響應(yīng)介孔二氧化硅復(fù)合微球和含二硫鍵的環(huán)境響應(yīng)微球，將制備的復(fù)合微球用于負(fù)載典型藥物阿霉素鹽酸鹽(DOX)，并研究了不同環(huán)境下復(fù)合微球?qū)OX釋放行為，探討了藥物的控釋效果。具體來(lái)說(shuō)，主要包括以下三個(gè)方面的內(nèi)容:
　　(1)通過(guò)蒸餾沉淀聚合制備了一種具有核/殼結(jié)構(gòu)的磁/pH雙重響應(yīng)介孔二氧化硅復(fù)合微球，這種復(fù)合微球?yàn)榻?jīng)典的夾層結(jié)構(gòu)，即:以超順磁性Fe3O4納米晶為內(nèi)核，以介孔二氧化硅為中間層，外層包覆著交聯(lián)聚甲基丙烯

4、酸(PMAA)殼層。通過(guò)對(duì)聚合物殼層交聯(lián)度分別為5％、10％和15％的復(fù)合微球研究發(fā)現(xiàn)，三者的pKa分別為5.3、6.4和8.9，表明該復(fù)合微球具有pH響應(yīng)性且復(fù)合微球的pKa隨聚合物殼層的交聯(lián)度增加而升高。該復(fù)合微球在兩種DOX和復(fù)合微球質(zhì)量比(R)的情況下都對(duì)DOX表現(xiàn)出較高的載藥率和包封率，其中交聯(lián)度為10％的復(fù)合微球在R=1時(shí)的載藥率和包封率分別為49.0％和95.9％。對(duì)DOX的釋放研究結(jié)果顯示，交聯(lián)度為10％的復(fù)合微球(pK

5、a=6.4)在pH=5.5環(huán)境中的24 h總釋藥率是pH=7.4環(huán)境中的24 h總釋藥率的2.5倍。這一結(jié)果證明該復(fù)合微球能在pKa以下的pH環(huán)境中較快地將藥物分子釋放，而在pKa以上的pH環(huán)境中釋放藥物分子的速率較慢，顯示了較好的pH響應(yīng)性。
　　(2)合成了具有核/殼結(jié)構(gòu)的磁/熱雙重響應(yīng)介孔二氧化硅復(fù)合微球，其中外層的聚合物殼層為N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)與親水性單體N-羥甲基丙烯酰胺(NHMA)的共聚物，從而可調(diào)節(jié)復(fù)合

6、微球的臨界體積相轉(zhuǎn)變溫度(VPTT)。該復(fù)合微球?qū)OX的負(fù)載量較高，在DOX和復(fù)合微球的質(zhì)量比為1的情況下，NHMA占NIPAM和NHM總質(zhì)量10％的復(fù)合微球?qū)OX的載藥率和包封率分別為44.6％和80.7％。通過(guò)DOX的釋放研究證實(shí)，NHMA占NIPAM和NHMA總質(zhì)量10％的復(fù)合微球（VPTT為38.0℃）在40℃環(huán)境中的24 h總釋藥率是在35℃環(huán)境中的24 h總釋藥率的1.8倍，即復(fù)合微球在VPTT以上釋藥速率較快，而在VP

7、TT以下顯示出較慢的釋藥速率，具有良好的溫度響應(yīng)性。
　　(3)首先采用含有二硫鍵的分子BAC通過(guò)Michael加成對(duì)已進(jìn)行APS修飾的磁性介孔二氧化硅納米粒子進(jìn)行了二硫鍵的表面修飾。之后，我們將BAC作為交聯(lián)劑合成了熱/還原雙重響應(yīng)聚合物微球和具有核/殼結(jié)構(gòu)的磁/熱/還原三重響應(yīng)介孔二氧化硅復(fù)合微球。該聚合物微球和復(fù)合微球?qū)OX的負(fù)載量都較高，在DOX和微球質(zhì)量比為1的情況下，聚合物微球的載藥率和包封率分別為43.0％和75.