低出生體重與成年期糖代謝異常相關(guān)的分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、目的：
　　流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，低出生體重是成年期糖代謝異常的獨立危險因素。低出生體重與成年期糖代謝異常相關(guān)的分子機制目前仍不清楚。根據(jù)胎兒胰島素假說，低出生體重與2型糖尿病(type2 diabetes，T2D)具有相同的遺傳基礎(chǔ)，影響胰島素分泌及其作用的多基因遺傳因素，可通過在宮內(nèi)及成年后的作用，產(chǎn)生兩種相關(guān)聯(lián)的表型——低出生體重和成年期T2D。因此，本研究擬在流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上，研究T2D易感基因與出生體重及成年期糖代謝

2、異常的相關(guān)性，初步探討中國漢族人低出生體重與成年期糖代謝異常相關(guān)的遺傳機制。
　　方法：
　　本研究以1921-1954年間在北京協(xié)和醫(yī)院出生的1174名受試者為研究對象，選擇CDK5調(diào)控亞基關(guān)聯(lián)蛋白1樣1(CDK5 regulatory subunit associated proteinl-like1，CDKAL1)、造血表達同源框(hematopoietically expressed homeobox，HHEX)、腺

3、苷酸環(huán)化酶5(adenylate cyclase5，ADCY5)、絲氨酸消旋酶(serineracemase，SRR)、蛋白酪氨酸性磷酸酶受體D(protein tyrosine phosphatasereceptor type D，PTPRD)基因為候選基因，采用Taqman探針等位基因鑒別分析法進行基因分型，探討以上基因多態(tài)性與出生體重及成年期糖代謝異常的相關(guān)性。
　　應(yīng)用SPSS13.0軟件包分析數(shù)據(jù)。以雙側(cè)P＜0.05為有

4、統(tǒng)計學(xué)顯著性。
　　結(jié)果：
　　1、校正性別、年齡、BMI后，CDKAL1基因rs10946398和HHEX基因rs1111875與糖代謝異常的發(fā)生相關(guān)。rs10946398位點CC基因型者攜帶者糖代謝異常發(fā)生風(fēng)險是AA基因型攜帶者的1.575倍(P'=0.014，95％CI1.097-2.261);對于rs1111875位點，GG和GA基因型攜帶者發(fā)生糖代謝異常的風(fēng)險為AA基因型攜帶者的1.574倍(P'=0.037、OR

5、=1.574、95％CI1.028-2.408)和1.445倍(P'=0.006, OR=1.445,95％CI1.114-1.875)，G等位基因與糖代謝異常發(fā)生正相關(guān)(P=0.002，OR=1.325，95％CI1.109-1.582)。單倍型分析結(jié)果顯示由ADCY5基因的5個SNPs(rs4678017，rs9881942，rs7641344，rs6777397，rs11)構(gòu)建的單倍型H4(A-G-G-G-C)是糖代謝異常發(fā)生的保

6、護性因素(P=0.041，OR=0.711，95％CI0.512-0.987)。
　　2、基因型與臨床表型相關(guān)性分析顯示，CDKAL1基因rs10946398和ADCY5基因 rs7641344與胰腺β細胞分泌功能下降相關(guān)。CDKAL1基因rs10946398位點CC基因型攜帶者HOMA-IS顯著低于CA和AA基因型攜帶者(P=0.008);ADCY5基因rs7641344位點GG基因型攜帶者的空腹胰島素和HOMA-IS顯著低于G

7、A和AA基因型攜帶者(P值分別為0.05和0.02)。
　　3、基因變異與出生體重相關(guān)性的線性回歸分析顯示，校正性別、產(chǎn)次、孕周、母親年齡影響后，CDKAL1基因rs7756992與出生體重相關(guān)，每多攜帶一個G等位基因，出生體重下降36g（β=-36g，95％CI-71～-0.1，P'=0.05）;SRR基因rs391300與低出生體重邊緣相關(guān)，G等位基因攜帶者出生體重有下降趨勢(β=-34g，95％CI-72～5，P'=0.08

8、5)。
　　結(jié)論：
　　1、在本組人群中，CDKAL1基因rs10946398和HHEX基因rs1111875與糖代謝異常相關(guān)，ADCY5基因單倍型H4(A-G-G-G-C)是糖代謝異常發(fā)生的保護性因素?；蛐团c臨床表型分析顯示，CDKAL1基因rs10946398和ADCY5基因rs7641344與胰腺β細胞分泌功能下降相關(guān)。
　　2、CDKAL1基因rs7756992與出生體重相關(guān)，每多攜帶一個G等位基因，出生體重