葉酸拮抗劑Alimta及其類似物的合成研究.pdf

1、吡咯并[2,3-d]嘧啶類葉酸拮抗劑Alimta是一種多靶向的抗癌藥物,它能抑制至少五種葉酸依賴性酶:胸苷合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、葉酰多聚谷氨酸合成酶(FPGS)、甘氨酰胺核糖核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARTF)及Cl-四氫葉酸合成酶(Cl-S). 本文對(duì)Alimta進(jìn)行了反合成分析,建立了合成該化合物的新方法,并對(duì)其合成進(jìn)行了研究. 以苯作為起始原料,經(jīng)過Friedel-Crans酰基化反應(yīng)、黃鳴龍還原、皂

2、化和酯化等合成了其關(guān)鍵中間體4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯(6),收率為36.6﹪.利用KBH<,4>/LiBr對(duì)化合物進(jìn)行選擇性還原得到4-(4-羥基正丁基)苯甲酸乙酯(7),以PCC氧化化合物7得產(chǎn)物醛,再用DDBA溴化而合成出溴代醛,它能和2,6-二氨基-4-羥基嘧啶進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)合成4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯(10),通過皂化得到相應(yīng)的羧酸形式1

3、1.以DEPC作為偶合試劑,使化合物11與谷氨酸二乙酯鹽酸鹽進(jìn)行偶合,可得到化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯(12),該化合物經(jīng)皂化反應(yīng)后再酸化處理即可得到我們的目標(biāo)產(chǎn)物Alimta.總收率4.8﹪. 此外我們還設(shè)計(jì)了Alimta類似物并對(duì)其合成進(jìn)行了研究. 以N-Cbz-L-谷氨酸為起始原料,通過多聚甲醛,在對(duì)甲苯磺酸的催

4、化下,形成嗯唑烷酮中間體,對(duì)谷氨酸α-位羧基加以保護(hù).該中間體以PCI<,3>為偶合試劑,與對(duì)氨基苯甲酸甲酯作用合成出L-4-[3-[3-(芐氧羰基)-5-氧-1,3-噁唑烷-4-基]丙酰胺基1苯甲酸甲酯(15a),15a在甲醇鈉的甲醇溶液中開環(huán),再經(jīng)過Pd-C脫Cbz保護(hù)可獲得N<'5>-(4-甲氧羰基苯基)-L-谷氨酸甲酯(17a),再用DEPC為偶合試劑,17a和化合物11偶合,我們得到了N<'2>[4-[2-(2-氨基-4,7-