新型功能化藥物洗脫血管支架設(shè)計(jì)制造關(guān)鍵技術(shù)研究.pdf

1、基于血管支架的介入性治療方法具有微創(chuàng)傷和高效性，成為治療血管狹窄性冠心病的主要方法，但早期的裸支架植入技術(shù)帶來(lái)了支架內(nèi)再狹窄的問(wèn)題。介入治療造成血管壁損傷引發(fā)的平滑肌細(xì)胞增生、血栓形成及血管壁重塑被認(rèn)為是造成再狹窄的三個(gè)主要原因。藥物洗脫血管支架利用血管支架解決血管壁重塑，通過(guò)血管支架表面攜載的藥物對(duì)血管受損傷部位進(jìn)行局部給藥，預(yù)防平滑肌細(xì)胞增生和血栓形成，從而有效地解決了血管支架內(nèi)再狹窄問(wèn)題。
　　 目前大部分藥物洗脫血管支架

2、的本體使用原有的金屬裸支架設(shè)計(jì)，缺點(diǎn)是沒(méi)有考慮其載藥性能。有限元方法被廣泛應(yīng)用于血管支架的輔助分析與設(shè)計(jì)，但所采用的材料本構(gòu)關(guān)系都是基于傳統(tǒng)的彈塑性力學(xué)性質(zhì)，而未能考慮血管支架桿的尺寸在小于100微米時(shí)會(huì)表現(xiàn)出與宏觀時(shí)所不同的細(xì)觀力學(xué)性質(zhì)。金屬血管支架的加工工藝研究和測(cè)試方面的文獻(xiàn)缺少指導(dǎo)性和實(shí)際操作性。由于技術(shù)壟斷和技術(shù)保密的原因，關(guān)于涂層技術(shù)的文獻(xiàn)公開(kāi)報(bào)道很少，目前國(guó)內(nèi)藥物支架生產(chǎn)商采用的涂層技術(shù)以仿制國(guó)外為主。本文以設(shè)計(jì)制造出具有

3、預(yù)防再狹窄的新型微孔結(jié)構(gòu)藥物洗脫血管支架為目的，對(duì)設(shè)計(jì)制造過(guò)程中的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行研究，主要研究?jī)?nèi)容包括:新型微孔結(jié)構(gòu)血管支架的設(shè)計(jì)與分析、新型微孔結(jié)構(gòu)血管支架的加工工藝、新型載藥涂層材料的制備與性能評(píng)價(jià)、新型藥物洗脫血管支架的涂層工藝、新型藥物洗脫血管支架的體外性能測(cè)試與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)。通過(guò)研究取得下列創(chuàng)新性研究成果:
　　 (1)建立基于細(xì)觀力學(xué)的支架材料本構(gòu)關(guān)系，融合血管支架彈塑性大變形理論、非線性理論，為更加準(zhǔn)確地分析血管

4、支架力學(xué)擴(kuò)張過(guò)程提供理論基礎(chǔ)。血管支架的變形過(guò)程涉及到塑性大變形和接觸等，闡述了有限元方法分析研究血管支架擴(kuò)張變形時(shí)所應(yīng)用的力學(xué)基礎(chǔ)理論。首先基于塑性變形理論的屈服準(zhǔn)則、硬化法則、流動(dòng)法則等基本法則，推導(dǎo)了血管支架變形的彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系;其次討論了血管支架變形的非線性特點(diǎn)及對(duì)于接觸等非線性問(wèn)題的處理;由于血管支架桿的微細(xì)尺寸導(dǎo)致其材料性能與宏觀的差異，重點(diǎn)闡述了考慮材料細(xì)觀力學(xué)性能的晶體塑性理論，引入晶體變形運(yùn)動(dòng)學(xué)，推導(dǎo)了血管支架材料

5、基于細(xì)觀力學(xué)的晶體塑性材料本構(gòu)關(guān)系，并基于所述晶體塑性理論的相關(guān)材料公式和應(yīng)力更新算法，參照有限元分析軟件ABAQUS的用戶(hù)材料程序的接口規(guī)范，用FORTRAN語(yǔ)言進(jìn)行了用戶(hù)材料子程序的編程并驗(yàn)證。
　　 (2)創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)出便于載藥的微孔結(jié)構(gòu)血管支架，通過(guò)對(duì)支架擴(kuò)張過(guò)程變形的數(shù)值模擬，優(yōu)化了開(kāi)孔設(shè)計(jì)，有效提高了血管支架的載藥量。針對(duì)藥物洗脫血管支架載藥的要求，結(jié)合支架工作過(guò)程的變形特點(diǎn)，提出了在血管支架的支撐環(huán)上開(kāi)微孔的結(jié)構(gòu)設(shè)

6、計(jì)。研究闡述了有限元分析血管支架工作過(guò)程的關(guān)鍵技術(shù)，考慮球囊與支架的摩擦，模擬分析了血管支架壓握與擴(kuò)張的完整過(guò)程，重點(diǎn)考察支架的徑向回彈與軸向短縮特性?；趯?duì)未開(kāi)孔血管支架的分析結(jié)果，選擇合理的摩擦系數(shù)，分析了微孔結(jié)構(gòu)血管支架開(kāi)孔部位的變形特點(diǎn)，改進(jìn)了開(kāi)孔的設(shè)計(jì)，確保最終的微孔設(shè)計(jì)在工作過(guò)程中滿足力學(xué)支撐要求，并可顯著增加載藥功能。最后基于細(xì)觀力學(xué)的晶體塑性材料本構(gòu)關(guān)系分析了支架的變形，得到的結(jié)果更能反映血管支架在微細(xì)尺寸的力學(xué)性能，提

7、高了分析的精確性。
　　 (3)系統(tǒng)研究并總結(jié)新型微孔結(jié)構(gòu)血管支架制備所涉及的的激光雕刻、電解拋光、熱處理等關(guān)鍵工藝，制作出新型微孔結(jié)構(gòu)血管支架原型產(chǎn)品。針對(duì)微孔結(jié)構(gòu)血管支架的加工要求，對(duì)加工過(guò)程中可能影響質(zhì)量的因素進(jìn)行分析。通過(guò)選擇合適的切割速度、輔助氣體參數(shù)，特別對(duì)激光切割路徑的設(shè)計(jì)進(jìn)行了優(yōu)化，為切割出合格的新型微孔結(jié)構(gòu)血管支架提供了保證。進(jìn)一步研究了新型微孔結(jié)構(gòu)血管支架的后處理，重點(diǎn)討論了血管支架的電解拋光，分析了電壓、時(shí)

8、間、溫度等對(duì)拋光質(zhì)量的影響，確立了最佳的拋光參數(shù)。通過(guò)真空熱處理工藝改善血管支架的晶粒度和顯微硬度?；谏鲜鲅芯浚庸こ鲂滦臀⒖捉Y(jié)構(gòu)血管支架。
　　 (4)通過(guò)跨學(xué)科合作首創(chuàng)選用自制的聚砜—聚氧化乙烯嵌段共聚物作為一種新的藥物涂層載體材料，研究發(fā)現(xiàn)該嵌段共聚物涂層材料中聚氧化乙烯含量對(duì)藥物緩釋速度的影響規(guī)律，并找到最適合血管支架藥物緩釋的聚氧化乙烯含量。通過(guò)控制氯原子封端的聚氧化乙烯預(yù)聚物(PEO-Cl2)與4，4'-二氯二苯砜

9、(DCDPS)和4，4'-二羥基聯(lián)苯(DHBP)之間的摩爾比制得了具有不同聚氧化乙烯(PEO)含量的聚砜(PSF)-聚氧化乙烯(PEO)嵌段共聚物(PSF-PEO)材料，其結(jié)構(gòu)中剛性的PSF鏈段具有疏水性，而柔性的PEO鏈段則具有親水性。PSF鏈段保證了聚合物材料良好的力學(xué)強(qiáng)度，PEO鏈段則提供了聚合物材料優(yōu)異的彈性。試驗(yàn)表明該涂層材料具有優(yōu)異的生物相容性和力學(xué)性能。Paclitaxel和Sirolimus是目前治療心血管疾病常見(jiàn)的兩種

10、藥物，試驗(yàn)表明PSF-PEO與這兩種藥物都具有很好的相容性，而且通過(guò)改變PSF-PEO中PEO鏈段的含量可以調(diào)節(jié)其藥物控釋性能，聚氧化乙烯含量越高，藥物釋放得越快，這是由于聚合物中聚氧化乙烯含量越高其在模擬體液中的溶脹度越大的緣故。藥物釋放曲線測(cè)定結(jié)果表明聚氧化乙烯含量為30％的PSF-PEO的最適合用作血管支架的藥物涂層載體。
　　 (5)基于超聲霧化噴涂方法，實(shí)現(xiàn)微孔結(jié)構(gòu)血管支架本體與含藥涂層材料的集成，制作完成新型功能化藥

11、物洗脫血管支架成品。載藥涂層工藝是影響物洗脫血管支架成敗的關(guān)鍵，基于超聲霧化的理論，分析了影響涂層質(zhì)量的主要因素，通過(guò)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法確定了超聲霧化噴涂的最佳工藝參數(shù)，制作出具有設(shè)定載藥量和穩(wěn)定涂層的新型微孔結(jié)構(gòu)藥物洗脫血管支架成品。
　　 (6)在上述研究的基礎(chǔ)上，對(duì)開(kāi)發(fā)的新型功能化藥物洗脫血管支架進(jìn)行了體外性能測(cè)試和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了其安全性與有效性，為進(jìn)一步臨床研究提供了有力的保證。利用自建的血管支架擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)平臺(tái)對(duì)藥物洗脫血