Heparanase、VEGF、b-FGF在前列腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義.pdf

1、背景:
　　 前列腺癌(prostate cancer,Pca)是男性（尤其是老年男性）常見的惡性腫瘤，是導(dǎo)致全球男性死亡的主要疾病之一。前列腺癌的主要治療手段包括手術(shù)、內(nèi)分泌治療和放化療。對于激素難治性前列腺癌，目前尚無有效的治療手段。前列腺癌容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的為骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)將很大程度上提示的患者的預(yù)后不良。硫酸類肝素蛋白聚糖家族(Heparin-sulphateproteoglycans，HSPGs)是構(gòu)成細(xì)

2、胞外基質(zhì)和基底膜的基本成分。乙酰肝素酶(heparanase，Hpa)是一種β-葡萄糖醛酸內(nèi)切酶，也是唯一一種可以降解硫酸類肝素蛋白聚糖家族(HSPGs)的酶。Hpa通過裂解HSPGs的HS側(cè)鏈從而破壞ECM和BM的基本結(jié)構(gòu)，并釋放聯(lián)接在HS側(cè)鏈上的生物活性物質(zhì)從而參與重要的生理過程，如傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血管生成、腫瘤進(jìn)展等。Hpa還能夠介導(dǎo)蛋白激酶B/Akt發(fā)生磷酸化，并促進(jìn)磷脂酰肌醇3-磷酸激酶(PI3K)依賴的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生遷移。

3、有研究表明Hpa不僅能促進(jìn)腫瘤血管生成，同時(shí)對淋巴管的生成也有促進(jìn)作用。Hpa還能以不依賴酶活性的方式通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)從而改變細(xì)胞生物學(xué)行為，比如Hpa可促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Src的磷酸化，從而促進(jìn)VEGF的表達(dá)。Hpa在多種腫瘤組織中表達(dá)，尤其是發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中，如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸部癌等。在多種癌組織中發(fā)現(xiàn)，Hpa跟腫瘤的血管生成、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)，但是在前列腺癌組織中有關(guān)

4、Hpa的報(bào)道較少，因此有關(guān)Hpa與前列腺癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究顯得頗具意義。
　　 研究目的：
　　 探討乙酰肝素酶(Heparanase，Hpa)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF)在前列腺增生(BPH)及前列腺癌(Pca)組織中的表達(dá)情況及其與臨床病理特征、預(yù)后的關(guān)系。
　　 材料及方法：
　　 選取南方醫(yī)院病理科2003年至2011年期間診斷為前列腺癌(Pca)的

5、手術(shù)/穿刺術(shù)后病理組織標(biāo)本80例（年齡，43至87歲，平均年齡71歲），前列腺增生(BPH)電切術(shù)組織20例作為對照組。所有前列腺癌及前列腺增生患者在術(shù)前均未行放、化療，內(nèi)分泌治療及其他有關(guān)抗癌治療，所有患者均排除患有其他惡性疾病。
　　 所有前列腺癌病例按照年齡、TNM分期、Gleason評分、有無骨轉(zhuǎn)移、PSA值分組，按2009年UICC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。采用免疫組織化學(xué)染色即用型二步法(Non-Biotin HRP

6、 Detection System)，回顧性研究Hpa、VEGF、b-FGF在前列腺癌和前列腺增生組織中的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系，并對前列腺癌患者進(jìn)行隨訪。利用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，等級資料用非參數(shù)檢驗(yàn)，兩個(gè)獨(dú)立樣本用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多個(gè)獨(dú)立樣本用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，等級資料相關(guān)分析用Spearman相關(guān)分析。對有生存資料的75例前列腺癌患者進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，并應(yīng)用

7、COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析預(yù)后因素。
　　 研究結(jié)果：
　　 1.Hpa、VEGF、b-FGF在前列腺癌(Pca)及前列腺增生(BPH)組織中的表達(dá)情況Hpa、VEGF、b-FGF的陽性表達(dá)均位于腺上皮細(xì)胞胞漿、癌細(xì)胞胞漿中，偶見Hpa表達(dá)于細(xì)胞核。Hpa在Pca、BPH組中陽性率分別為80％、25％，兩組比較有顯著性差異(P＜0.001); VEGF在Pca、BPH組中陽性率分別為85％、35％，兩組比較有顯著性差異(

8、P＜0.001);b-FGF在Pca、BPH組中陽性率分別為85％、40％，兩組比較有顯著性差異(P＜0.001)。 Hpa、VEGF、b-FGF在Pca組中的表達(dá)明顯高于BPH組。
　　 2.Hpa、VEGF、b-FGF在前列腺癌(Pca)組織中的表達(dá)與臨床病理學(xué)變量之間的關(guān)系前列腺癌(Pca)中，有骨轉(zhuǎn)移組Hpa、VEGF、b-FGF的表達(dá)強(qiáng)度明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組(P＜0.001、P＜0.01、P＜0.001)。T3-T4分期

9、組Hpa、VEGF、b-FGF的表達(dá)強(qiáng)度明顯高于T1-T2分期組(P＜0.01、P＜0.01、P＜0.01)。Hpa、VEGF表達(dá)在不同PSA分組間有顯著性差異(P＜0.01、P＜0.01)，且與PSA值呈正相關(guān)（P＜0.01、P＜0.001）。在兩兩比較中，PSA≤20組Hpa、VEGF的表達(dá)顯著低于PSA≥100組(P＜0.01、P＜0.01)，但是相鄰兩組（即PSA≤20組與20＜PSA＜100組之間，20＜PSA＜100組與PS

10、A≥100組之間）Hpa的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。相鄰兩組（即PSA≤20組與20＜PSA＜100組之間）VEGF的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。b-FGF表達(dá)在不同PSA分組間無顯著性差異(P＞0.05)。Hpa、VEGF、b-FGF表達(dá)在不同Gleason分組、年齡分組中均無顯著性差異（P＞0.05）。
　　 3.Hpa與VEGF、b-FGF的相關(guān)性分析用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)分析Hpa與VEGF、

11、b-FGF的相關(guān)性，Hpa的表達(dá)分別與VEGF、b-FGF的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.524，p＜0.001;r=0.583，p＜0.001)。
　　 4.生存分析結(jié)果在80例病例中，有75例(93.8％)可進(jìn)行隨訪。骨轉(zhuǎn)移組、T3-4分期組平均生存時(shí)間較無骨轉(zhuǎn)移組、T1-2分期組平均生存時(shí)間短(p＜0.001、p＜0.01)。Hpa高表達(dá)組平均生存時(shí)間較Hpa低表達(dá)組平均生存時(shí)間短(p＜0.001)。VEGF高表達(dá)組平均生存時(shí)間較

12、VEGF低表達(dá)組平均生存時(shí)間短(p＜0.001)。b-FGF高表達(dá)組平均生存時(shí)間較b-FGF低表達(dá)組平均生存時(shí)間短(p＜0.05)。單因素生存分析顯示，臨床分期、有無骨轉(zhuǎn)移、Hpa、VEGF、b-FGF蛋白表達(dá)能影響前列腺癌患者預(yù)后(p＜0.05)。多因素生存分析顯示， Hpa、VEGF、有無骨轉(zhuǎn)移是影響前列腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素(p＜0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 Hpa、VEGF、b-FGF蛋白在前列腺癌組織中有顯