槲皮素聚已內(nèi)酯-聚乙二醇-聚已內(nèi)酯嵌段共聚物膠束的研究.pdf

1、在藥學(xué)領(lǐng)域里，兩親性嵌段共聚物可在選擇性溶劑中自組裝形成具有核殼結(jié)構(gòu)的納米膠束，作為一類新的藥物載體被廣泛研究。兩親性嵌段共聚物(amphiphilic block copolymer,ABC)由親水鏈同疏水鏈連接而得，可以根據(jù)需要合成具有特定化學(xué)結(jié)構(gòu)且分子量不同的共聚物；當(dāng)共聚物在溶液中的濃度大于臨界膠束濃度時(shí)，可發(fā)生締合形成有序聚集體即膠束。由于膠束粒徑較小，在體內(nèi)可產(chǎn)生獨(dú)特分布。粒徑一般小于100nm的膠束，可以避免RES系統(tǒng)吞噬

2、，減少對(duì)肝、脾、腎等器官損害，降低藥物毒性；并且核殼結(jié)構(gòu)具有較高的載藥量，既可以延長(zhǎng)親水性藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，達(dá)到緩釋和長(zhǎng)效循環(huán)的作用；又可以改善疏水性藥物的溶解性，提高生物利用度。另外，粒徑較小的共聚物膠束，不易被巨噬細(xì)胞吞噬，可以延長(zhǎng)在體內(nèi)的時(shí)間，并且具有優(yōu)良的組織透過(guò)性，尤其是在具有滲漏性血管的組織(如腫瘤、炎癥區(qū)或梗死區(qū))聚集，即所謂增強(qiáng)透過(guò)和滯留(enhancedperm eability andretention,EPR)

3、效應(yīng)，具有天然的被動(dòng)靶向作用，因而可以作為難溶性抗腫瘤藥物的理想載體。
　　 本課題以槲皮素為模型藥物，選用聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PCEC)三嵌段共聚物作為藥物載體材料，制備槲皮素聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PCEC)三嵌段共聚物納米膠束?？疾炝酥苽浞椒?、不同分子量共聚物、處方組成和制備工藝等因素對(duì)槲皮素膠束包封率的影響，并考察了其滲漏率、溶血性，對(duì)藥物靜脈注射后在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)也進(jìn)行了初步的研究。
　　 采用

4、薄膜分散法制備共聚物膠束，最終確定最佳處方為：藥物2mg、PCEC40mg和pH為6的PBS2ml。建立了槲皮素膠束含量測(cè)定的HPLC方法。用濾膜過(guò)濾法測(cè)定膠束的包封率。用透射電鏡觀察膠束形態(tài)，為核殼結(jié)構(gòu)的球體。用Zetasizer3000HS激光粒度分析儀測(cè)定納米粒粒徑和Zeta電位。結(jié)果表明平均粒徑小于100nm，Zeta電位為-24.3mV。
　　 采用肉眼觀察法對(duì)槲皮素膠束進(jìn)行體外溶血性考察，結(jié)果表明槲皮素膠束在體外實(shí)驗(yàn)

5、中不存在溶血毒性。膠束分別置于室溫(29℃～31℃)和冰箱4℃保存七日后測(cè)定包封率，滲漏率分別為28.3％、5.8％，結(jié)果表明制備的膠束在4℃下貯存較佳。
　　 以自制槲皮素溶液劑為對(duì)照制劑，考察槲皮素膠束單劑量靜脈注射大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)，采用3p97藥動(dòng)學(xué)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行處理。房室模型擬合的結(jié)果表明，兩者均符合權(quán)重系數(shù)為1的二室模型，槲皮素膠束和槲皮素溶液劑的消除半衰期分別為40.28士2.53 min和9.15±4.91mi