縱列生存數(shù)據(jù)的脆弱性模型估計和應用.pdf

1、Cox比例危險模型自從1972年提出以來一直是生存數(shù)據(jù)分析的主要模型之一。當同一個體存在重復觀測時，或者數(shù)據(jù)按照不同來源分組時，對生存數(shù)據(jù)的建模需要考慮個體的異質(zhì)性影響，忽略異質(zhì)性的影響往往會導致估計結(jié)果有嚴重的偏誤。將脆弱性(Frailty)因子引入模型就是為了解釋這種小可忽略的異質(zhì)性，脆弱性模型是Cox比例危險模型的一個推廣。處理Cox比例危險模型中的隨機效應問題，文獻中一般采用邊際似然估計方法，利用EM(Expectation-M

2、aximization)算法。EM算法的收斂對初始值的選擇和停止計算的規(guī)則非常敏感，而且EM算法需要生存時間和隨機效應的聯(lián)合分布函數(shù)對隨機效應因子的積分，這種積分計算一般需要數(shù)值算法，當參數(shù)維數(shù)很高時，計算會很復雜，而且參數(shù)估計的方差也不能直接獲得。貝葉斯抽樣技術(shù)以及MCMC方法在估計脆弱性模型方面有著廣泛的應用，這些方法通用而且穩(wěn)健，但是計算仍然相對復雜。Lee和Nelder(1996)針對混合廣義線性模型提出的等級似然(Hierar

3、chical-likelihood)估計方法，理論上可以允許隨機效應是任何分布，而且避免了EM算法的高維積分，可以容易的推廣到多重隨機效應問題。由于Cox比例危險模型實質(zhì)上是一種特殊的廣義線性模型，因此可以將適合于混合廣義線性模型的理論推廣到脆弱性模型，本文的研究包括以下幾個方面:
　　 第一，研究了威布爾脆弱性比例危險模型的估計?？紤]到威布爾分布的簡單性和靈活性，本文對包含右刪失的縱列生存數(shù)據(jù)建立了威布爾分布的脆弱性半?yún)?shù)比例

4、危險模型，允許數(shù)據(jù)打結(jié)的情況下，給出了模型的等級似然函數(shù)，本文采用最大化等級似然函數(shù)的方法估計協(xié)變量系數(shù)，同時預測隨機效應的實現(xiàn)值:對隨機效應的分布參數(shù)，本文采用調(diào)整的輪廓等級似然(MAPHL)方法估計。為了評價威布爾脆弱性模型并將其和對數(shù)正態(tài)脆弱性模型以及伽瑪脆弱性模型作比較，本文做了三個模擬研究，分別生成這三種隨機效應的生存數(shù)據(jù)，對每種數(shù)據(jù)均用這三種脆弱性模型進行等級似然估計，同時給出Cox模型的估計結(jié)果。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)在等級似然估計

5、下，威布爾分布最適合半?yún)?shù)比例危險模型脆弱性因子的分布設(shè)定，等級似然方法給出了協(xié)變量系數(shù)和隨機效應參數(shù)非常精確的估計；研究還發(fā)現(xiàn)，模型中如果忽略異質(zhì)性的影響，會使得協(xié)變量系數(shù)的估計在絕對值上有偏小趨勢。
　　 第二，研究了脆弱性模型的隨機效應檢驗問題。由于隨機效應的均值可以被基本危險率吸收，可以將其設(shè)為零均值。如果模型不存在隨機效應，通常認為隨機效應的方差是零，而隨機效應的方差為零就相當于隨機效應的實現(xiàn)值全部為零。本文在隨機效應

6、的最優(yōu)無偏預測基礎(chǔ)上，建立了在特定脆弱性模型下隨機效應的沃爾德檢驗和似然比檢驗，并且將這兩個檢驗和Commenges和Anderson(1995)的得分檢驗做比較。本文模擬生成不帶隨機效應以及帶有上述三種隨機效應的生存數(shù)據(jù)，分別進行三種脆弱性模型的估計和檢驗。模擬研究發(fā)現(xiàn)不帶隨機效應的數(shù)據(jù)，各種檢驗方法基本都接受了沒有隨機效應的假設(shè)；而無論數(shù)據(jù)生成過程是何種隨機效應，在威布爾脆弱性模型下用沃爾德和似然比檢驗，功效都很高，這和威布爾脆弱性

7、模型給出的參數(shù)估計最精確相一致。當數(shù)據(jù)存在適度刪失時，威布爾模型下的檢驗功效仍然很好，甚至好于得分檢驗。
　　 第三，將本文建立的脆弱性模型的估計和檢驗用于分析腎病感染數(shù)據(jù)和燒傷病人的皮膚移植數(shù)據(jù)以及老鼠毒理試驗數(shù)據(jù)，并且在脆弱性模型框架下推廣了Cox-Snell殘差和Deviance殘差，將它們用于模型擬合的檢驗。除了老鼠毒理實驗數(shù)據(jù)，沃爾德檢驗和似然比檢驗都表明其余兩個數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)都存在一定的個體異質(zhì)性，但是三個數(shù)據(jù)的得分檢驗

8、都沒有檢驗出隨機效應。三個實例的脆弱性模型下的等級似然估計得到了和文獻上近似的結(jié)論，推廣的Cox-Snell殘差和Deviance殘差也能較好的反應模型的擬合狀況。
　　 第四，研究了同一個體重復觀測生存數(shù)據(jù)的隨機效應因子呈AR(1)結(jié)構(gòu)的脆弱性模型的估計。本文推導了相應的等級似然函數(shù)，用MAPHL方法對隨機效應的方差和相關(guān)系數(shù)進行聯(lián)合估計，而Yau和McGILCHRIST(1998)的REML和ML估計方法沒有考慮到方差和相關(guān)

9、系數(shù)的聯(lián)合信息。本文將MAPHL方法和REML、ML方法進行了比較，發(fā)現(xiàn)隨機效應的方差和相關(guān)系數(shù)的REML迭代公式正是調(diào)整的輪廓等級似然函數(shù)對其一階導數(shù)為零形成的迭代公式。本文分析了含有重復觀測的CGD數(shù)據(jù)，將CGD數(shù)據(jù)用本文研究的各種隨機效應模型進行估計和比較，發(fā)現(xiàn)模型中加入病人的很多反應個體特征的協(xié)變量后，能夠很好的控制異質(zhì)性影響，Cox模型估計結(jié)果和各種隨機效應模型估計結(jié)果很接近。
　　 第五，研究了競爭風險下的脆弱性模型