新型可降解樹枝狀大分子及抗腫瘤前藥的合成與表征.pdf

1、藥物的控制釋放和在人體內(nèi)的靶向性給藥研究是當(dāng)今化學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域中的一項(xiàng)熱點(diǎn)。如何使藥物快速準(zhǔn)確的到達(dá)病灶部位和使藥物在安全療效范圍內(nèi)長(zhǎng)效釋放是當(dāng)今給藥技術(shù)的一個(gè)重要課題。大分子前藥是以大分子化合物為載體的一種新的藥物傳輸體系。其結(jié)構(gòu)主要包括:大分子載體、小分子活性藥物、連接基和定位基。生物可降解高分子,由于它們?cè)隗w內(nèi)可以降解,降解產(chǎn)物可以被機(jī)體吸收或代謝,不存在積累在體內(nèi)的危險(xiǎn),因此成為藥物釋放體系的載體的首選材料。作為藥物載體的材

2、料應(yīng)包括以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):良好的生物相容性,結(jié)構(gòu)精確可控,分子量分布較窄,低的毒性和免疫性,可生物降解性和有高效的藥物裝載能力。
　　樹枝狀大分子高支化度、球形外狀、表面的多官能化和尺寸的精確可控性等都為其作為藥物載體提供了得天獨(dú)厚的條件。樹枝狀大分子是一類新型高效的非生物載體,在醫(yī)藥領(lǐng)域有著極為廣闊的應(yīng)用前景,通過化學(xué)合成可以使樹枝狀大分子具有精確的結(jié)構(gòu)和形態(tài),可以明顯提高單分子藥物載體的載藥量,使得給藥過程在納米尺度上得到實(shí)現(xiàn)。但

3、是,目前的樹枝狀大分子作為藥物載體,存在著生物相容性較差,毒性大,不可降解等問題,限制了其應(yīng)用。
　　本文設(shè)計(jì)了一種由丙三醇和羥基乙酸齊聚物等生物毒性低的材料組成的樹枝狀大分子,由于其中間以酯鍵相連接,具有良好的可降解性。將樹枝狀大分子鍵接上具有良好生物形容性和水溶性的PEG后,可以形成一種具有良好生物相容性、低的生物毒性、分子量分布較宰的和具有可降解性的藥物載體。通過合成不同長(zhǎng)度的羥基乙酸齊聚物,可以控制其藥代動(dòng)力學(xué)行為,期望其

4、能作為一種優(yōu)秀的藥物載體。
　　本文設(shè)計(jì)制備了以丙三醇及羥基乙酸齊聚物為模版的啞鈴型樹枝狀聚合物,及以聚乙二醇-樹枝狀大分子為載體的聚合物膠束給藥系統(tǒng)。本論文對(duì)樹枝狀大分子、兩親性樹枝狀大分子聚合物的合成、表征,以及載藥膠束的形態(tài)尺寸等都進(jìn)行了研究。具體內(nèi)容摘要如下:
　　1、采用基團(tuán)保護(hù)的方法成功合成了結(jié)構(gòu)精確可控的羥基乙酸齊聚物,其中以叔丁基作為羧基保護(hù)基團(tuán)。以丙三醇和羥基乙酸齊聚物為模版,采用收斂法合成了不同代數(shù)的樹枝

5、狀大分子。最后,以癸二酸為核,采用收斂法合成了三代的啞鈴型樹枝狀大分子并采用質(zhì)子核磁共振(1H NMR)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。
　　2、MPEG的端羥基與丁二酸酐在4,4'-二甲基氨基吡啶存在下反應(yīng),便得到端羧基的MPEG。以二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為縮合劑、4,4'-二甲基氨基吡啶(DMAP)作催化劑,制得了端基為羧基的聚乙二醇單甲醚-三代樹枝狀大分子兩嵌段共聚物。進(jìn)一步將嵌段聚合物接上紫杉醇,制備出結(jié)構(gòu)精確的抗腫瘤前藥。并采用