ARF缺失與腫瘤細胞MDMX異常調(diào)控的分子生物學(xué)機制.pdf

1、P53是最重要的抑癌基因，當(dāng)細胞出現(xiàn)DNA損傷或癌基因活化時，p53的活性會相應(yīng)增強，通過刺激下游多個基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細胞凋亡或細胞周期阻滯。MDM2是p53最主要的抑制因子，通過誘導(dǎo)p53泛素化及降低p53轉(zhuǎn)錄活性抑制p53的生物功能。同時，p53又是MDM2的轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)MDM2基因的轉(zhuǎn)錄從而增加MDM2蛋白的表達，兩者形成負反饋環(huán)路。MDMX是除MDM2外另一個p53的重要抑制因子，可以與MDM2形成異構(gòu)二聚體，協(xié)調(diào)p53的負

2、調(diào)控。
　　在多種腫瘤細胞內(nèi)MDMX都存在過表達現(xiàn)象。因此在這些細胞內(nèi)雖然存在野生型p53，但其功能明顯弱于正常細胞。MDMX的降解同樣受MDM2的調(diào)控，MDM2是MDMX的E3連接酶，介導(dǎo)后者的泛素化。因此，在正常條件下MDMX的水平隨MDM2的升高而降低。
　　在正常細胞內(nèi)MDMX的水平對MDM2的水平的改變十分敏感，當(dāng)細胞內(nèi)MDM2水平升高時，MDMX的蛋白水平將出現(xiàn)明顯下調(diào)。但我們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞內(nèi)MDMX的蛋白水平

3、不受MDM2表達的影響。通過對比分析腫瘤細胞與正常細胞內(nèi)MDMX的表達及其信號通路的異同，我們發(fā)現(xiàn)：有野生型p53表達的腫瘤細胞內(nèi)都有ARF表達缺失，而ARF表達的缺失降低了MDMX對MDM2的敏感度。如果在腫瘤細胞內(nèi)重新恢復(fù)ARF的表達，則MDMX的降解與MDM2的表達呈劑量正相關(guān)。ARF與MDM2結(jié)合后，刺激MDM2與MDMX間形成一個新的結(jié)合位點，該位點位于MDM2與MDMX蛋白的中央?yún)^(qū)。該位點的出現(xiàn)增加了MDMX與MDM2之間的