納米顆粒對磷脂膜作用的分子動(dòng)力學(xué)仿真.pdf

1、納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，而對于納米顆粒生物效應(yīng)的深刻認(rèn)識，是納米顆粒應(yīng)用的重要基礎(chǔ)。納米顆粒的生物效應(yīng)依賴于顆粒獨(dú)特的理化性質(zhì)，包括尺寸、親疏水性質(zhì)、形狀、表面電荷密度和聚集態(tài)等。細(xì)胞是生命體的基本活動(dòng)單元。在納米顆粒和細(xì)胞相互作用的諸多研究中，顆粒對細(xì)胞膜作用機(jī)制的相關(guān)研究，對揭示納米顆粒的生物效應(yīng)是至關(guān)重要的。近年來，隨著計(jì)算機(jī)軟硬件條件的發(fā)展，理論計(jì)算方法在微觀尺度生命現(xiàn)象的相關(guān)研究中，發(fā)揮了越來越重要的作用。在已有

2、相關(guān)的計(jì)算方法中，大規(guī)模分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算為納米顆粒對細(xì)胞膜作用的微觀機(jī)理研究，提供了有力的理論工具。
　　 本論文主要應(yīng)用分子動(dòng)力學(xué)方法，分別針對納米顆粒的尺寸、親疏水性質(zhì)和表面電荷密度等三種不同的性質(zhì)，對納米顆粒與磷脂膜作用的影響等問題，進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算及其相關(guān)的機(jī)理分析。
　　 1）首先，模擬了尺寸因素對納米顆粒對磷脂膜的嵌入行為的影響。以所用磷脂膜的厚度（4nm）為納米顆粒的尺寸劃分標(biāo)準(zhǔn)，分別考察了尺寸小于膜厚

3、和尺寸大于膜厚的兩組納米顆粒對磷脂膜的作用情況。對于尺寸小于膜厚的納米顆粒，文中構(gòu)造了三種不同尺寸的納米顆粒模型：NP1～1.2nm，NP2～2.1nm，NP3～3.0nm，并分別對納米顆粒與磷脂膜作用過程中，膜結(jié)構(gòu)的變化、顆粒入膜的動(dòng)態(tài)信息和體系的熱力學(xué)變化等問題進(jìn)行了討論。在模擬中發(fā)現(xiàn)，疏水性顆粒能夠滲透進(jìn)入膜中，顆粒的嵌入行為是自發(fā)的。對于尺寸小于膜厚的納米顆粒而言，較大的顆粒更容易擴(kuò)散進(jìn)入磷脂膜的內(nèi)部。顆粒的嵌入會影響膜結(jié)構(gòu)，磷

4、脂膜在嵌入?yún)^(qū)域的平均單脂而積變大，這種變化會隨著嵌入顆粒尺寸的增大而變得更為明顯。納米顆粒嵌入膜中后，仍會在膜的內(nèi)部運(yùn)動(dòng)，但其運(yùn)動(dòng)軌跡基本會保持在膜質(zhì)心平面附近。顆粒在膜內(nèi)的運(yùn)動(dòng)情況與顆粒的尺寸相關(guān)，隨著尺寸的增加，納米顆粒的擴(kuò)散率呈減小的趨勢；同時(shí)，顆粒的膜內(nèi)運(yùn)動(dòng)也和顆粒周圍的膜分子密度分布相關(guān)。隨著顆粒在膜內(nèi)的逐步深入，其在膜法線方向的平均入膜時(shí)間也逐漸呈現(xiàn)出非線性變化的趨勢。隨后，又考察了尺寸大于膜厚的顆粒與磷脂膜的作用情況，同樣

5、涉及三種尺寸的納米顆粒模型：NP4～4.8nm，NP5～6.5nm，NP6～8.5nm。模擬發(fā)現(xiàn)，當(dāng)顆粒尺寸大于膜厚時(shí)，大尺寸的顆粒能否完全嵌入膜中取決于顆粒的親疏水性質(zhì)，這個(gè)現(xiàn)象可能與磷脂膜-水界面的張力相關(guān)。從上面的分析可知，納米顆粒的嵌入行為與顆粒的屬性和尺寸有關(guān)，同時(shí)也會受到膜分子的熱漲落運(yùn)動(dòng)的影響。
　　 2）接著，模擬了顆粒的親疏水性質(zhì)對納米顆粒與磷脂膜作用的影響。模擬考察了疏水和親水兩類不同性質(zhì)的納米顆粒對磷脂膜的

6、作用情況，兩種顆粒的尺寸均為～10nm。通過計(jì)算發(fā)現(xiàn)，不同的親疏水性質(zhì)會導(dǎo)致納米顆粒與磷脂膜不同的作用方式。疏水顆粒會嵌入膜內(nèi)，由于所選納米顆粒的尺寸大于磷脂膜的厚度，這種嵌入行為會導(dǎo)致磷脂雙層膜的正疏水匹配；而親水顆粒只是吸附在膜上，磷脂膜在顆粒吸附的位置會發(fā)生彎曲，但并沒有膜完全包裹顆粒的現(xiàn)象發(fā)生。通過自由能的計(jì)算，分別對親疏水兩種顆粒與膜作用過程進(jìn)行了討論：無論嵌入還是吸附，兩種顆粒與磷脂膜的作用過程都是自發(fā)的行為，其中，親水性顆

7、粒不太可能通過類似疏水顆粒的滲透方式入膜，而可能會通過細(xì)胞的內(nèi)吞機(jī)制跨膜，但在模擬中發(fā)現(xiàn)，磷脂膜對親水顆粒的完全包裹過程存在著一個(gè)顯著的能量勢壘，克服這個(gè)能量勢壘需要外界物質(zhì)或能量的輔助。另外，模擬中還考察了納米顆粒與膜脂質(zhì)分子的不同組分之間，和顆粒與水分子之間相互作用的勢能變化；以及顆粒作用過程中，磷脂膜結(jié)構(gòu)隨時(shí)間的變化情況。從膜表面脂質(zhì)分子密度變化圖來看，無論嵌入或吸附，兩類顆粒的作用都會引起膜自身的形變，但這兩類影響都是短程的。<

8、br>　　 3）最后，模擬了表面電荷性質(zhì)對納米顆粒與電中性磷脂雙分子層膜作用的影響。模擬涉及三類不同性質(zhì)的親水顆粒：電中性顆粒，表面正電性顆粒和表面負(fù)電性顆粒，對每種帶電顆粒又分別考察了四種表面電荷密度的情況。通過計(jì)算發(fā)現(xiàn)，顆粒表面電荷與DPPC分子頭基帶電部分之間的靜電作用會促使親水顆粒吸附在膜上；不同電性納米顆粒的吸附行為會導(dǎo)致膜脂質(zhì)分子序參數(shù)的不同變化，而脂質(zhì)分子的這些微觀變化最終會影響磷脂膜宏觀結(jié)構(gòu)的變化。表面電荷密度的增強(qiáng)，

9、會導(dǎo)致吸附在膜表面的顆粒進(jìn)一步被膜包裹。而不同電性表面導(dǎo)致納米顆粒被膜包裹的程度是不同的，正電性表面會抑制吸附在膜上的顆粒被膜包裹；而負(fù)電性表面會促進(jìn)膜對顆粒的包裹行為。模擬中對納米顆粒與磷脂膜作用過程的能量變化情況也進(jìn)行了相應(yīng)計(jì)算。通過對自由能、熵、焓等熱力學(xué)參數(shù)的計(jì)算發(fā)現(xiàn)，雖然表面電性導(dǎo)致的顆粒吸附行為都是自發(fā)的過程，但不同電性顆粒的吸附對應(yīng)著不同的能量變化過程。對于表面電荷密度較低的帶電顆粒而言，正電性顆粒的吸附是熵在起主要作用，