磷脂膜的微相分離及其與抗菌分子相互作用的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究.pdf

1、細(xì)胞是生物體的最小結(jié)構(gòu)單元，細(xì)胞膜則是細(xì)胞最重要的組成部分之一。細(xì)胞膜由雙親性磷脂分子、膽固醇以及膜蛋白等組成，這種特殊的膜結(jié)構(gòu)在細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，如在信號(hào)傳導(dǎo)和物質(zhì)運(yùn)輸?shù)冗^程。在真實(shí)的生物體系中，細(xì)胞膜的作用機(jī)理非常復(fù)雜，在時(shí)間和空間上尺度有很大跨度，以至于現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)條件和技術(shù)水平很難確定細(xì)胞膜的作用機(jī)理。
　　近些年，隨著計(jì)算機(jī)水平的發(fā)展和生物模型的不斷優(yōu)化，使用計(jì)算機(jī)模擬生物體系的研究成為熱點(diǎn)。本文主要采用分子動(dòng)力學(xué)

2、模擬方法，以磷脂膜、多肽、抗菌分子和膜蛋白為研究對(duì)象對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行了研究。主要研究內(nèi)容為以下兩個(gè)方面:
　　1.磷脂膜與抗菌肽、抗菌分子之間的相互作用。研究包括:抗菌肽在水中和磷脂膜表面的結(jié)構(gòu)變化，細(xì)胞環(huán)境對(duì)抗菌肽形成膜孔的影響，以及抗菌分子對(duì)磷脂尾鏈的擾動(dòng)及對(duì)膜結(jié)構(gòu)的破壞。
　　(a)采用全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬方法研究爪蛙素抗菌肽和CM15抗菌肽的結(jié)構(gòu)變化在磷脂膜表面的成孔機(jī)理，從而實(shí)現(xiàn)穿膜。模擬發(fā)現(xiàn)CM15抗菌肽在水中會(huì)兩兩

3、聚集，同時(shí)螺旋結(jié)構(gòu)解螺旋為折疊結(jié)構(gòu)。爪蛙素抗菌肽在水中和膜表面都會(huì)聚集。在水中時(shí)爪蛙素抗菌肽會(huì)解螺旋成無序結(jié)構(gòu)，在膜表面時(shí)會(huì)先解螺旋成無序結(jié)構(gòu)再轉(zhuǎn)變?yōu)檎郫B結(jié)構(gòu)。在單膜模型中加入外加電場(chǎng)時(shí)，抗菌肽更加容易的在膜上成孔，電場(chǎng)強(qiáng)度越大越容易形成膜孔。在雙膜模型加入離子對(duì)形成跨膜電勢(shì)后，抗菌肽的存在也會(huì)增加跨膜電勢(shì)，所以抗菌肽在外加離子對(duì)的情況下也是更容易形成膜孔。這一結(jié)論證明了細(xì)胞環(huán)境以及抗菌肽結(jié)構(gòu)對(duì)于其形成膜孔都有重要影響。
　　(b

4、)采用全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬方法研究抗菌分子對(duì)磷脂膜的擾動(dòng)。將主體為吡咯二吡咯和季胺化結(jié)構(gòu)的抗菌分子分別以水平和垂直方式放置到膜中心。抗菌分子在膜中心會(huì)以兩種形式保持穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，分別為跨膜結(jié)構(gòu)和U型結(jié)構(gòu)?？咕肿有纬煽缒そY(jié)構(gòu)之后會(huì)影響磷脂膜厚度，鏈長為6和8個(gè)碳原子的抗菌分子使膜變薄?？缒そY(jié)構(gòu)的抗菌分子還會(huì)使磷脂尾鏈的有序度降低，破壞膜結(jié)構(gòu)。由于季胺化結(jié)構(gòu)氮原子帶正電荷，還會(huì)與POPG磷脂頭基相互作用，影響磷脂分布。模擬結(jié)果可以為以后設(shè)計(jì)抗

5、菌分子提供指導(dǎo)。
　　2.磷脂膜分相現(xiàn)象研究。主要研究多組分磷脂膜的相分離機(jī)理，以及膜蛋白對(duì)磷脂分相的影響。通過模擬發(fā)現(xiàn)磷脂分相主要由兩個(gè)條件控制，分別為磷脂尾鏈的不飽和度以及磷脂尾鏈相對(duì)長度。當(dāng)磷脂尾鏈不飽和程度差異較大時(shí)，磷脂會(huì)自發(fā)的分相為由飽和磷脂與膽固醇形成的有序相以及不飽和磷脂形成的無序相，而且隨著膽固醇濃度的增高，分相程度也越高。當(dāng)飽和磷脂尾鏈與不飽和磷脂尾鏈長度差異較大時(shí)會(huì)形成錯(cuò)位式分相，差異較小時(shí)則會(huì)形成對(duì)位式分相