具有干預脂肪細胞分化活性天然產(chǎn)物Nigrasin I的全合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、Nigrasin I(1)是課題組前期從我國的?？浦参锖谏?Morus nigra Linn)中分離得到的異戊烯基黃酮類化合物。前期的體外藥理活性研究顯示，該化合物具有顯著的促進脂肪細胞分化、增加Glut4蛋白表達量而增加胰島素敏感性和促進葡萄糖轉(zhuǎn)運的作用，同時還具有抑制胰脂肪酶的活性，作為雙靶標活性化合物，極具潛力發(fā)展成為抗2型糖尿病并具有減肥作用的候選藥物。Nigrasin I在黑桑中含量極少（僅為10-6），這給后期的生物活性研究

2、帶來困難。經(jīng)查閱文獻，未見其全合成的相關(guān)報道。
　　本文進行了Nigrasin I的全合成及其類似物的合成研究。一方面為Nigrasin I生物活性的進一步研究奠定物質(zhì)基礎(chǔ)、解決Nigrasin I的資源問題，另一方面通過其類似物的合成可初步探討構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，因此本課題的研究不僅對發(fā)展異戊烯基黃酮類天然產(chǎn)物的合成方法學、而且對尋找具有多靶標作用的抗代謝性疾病藥物具有重要的學術(shù)意義和研究價值。通過三條合成路線的摸索，最終以廉價易得的

3、2，4，6-三羥基苯乙酮為原料，經(jīng)過11步反應(yīng)，首次建立了Nigrasin I的全合成路線，總收率為22％。與此同時，利用該路線的關(guān)鍵中間體，以21％的總收率首次建立了另一生物活性天然產(chǎn)物Kuwanon C的全合成路線。在合成研究過程中，改進并建立了一些反應(yīng)如Claisen重排和脫芐基全新條件，從而大大提高了合成的效率。這些工作對于天然異戊烯基黃酮類化合物的開發(fā)和利用具有重要價值。全文共合成未見文獻報道的新化合物42個，均經(jīng)波譜鑒定結(jié)構(gòu)

4、，其中目標化合物的類似物36個，可供生物活性測定。在探索Nigrasin I合成路線過程中，早期獲得的一些關(guān)鍵中間體和結(jié)構(gòu)類似物的部分生物活性數(shù)據(jù)已返回，包括對蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制活性及NF-κB信號途徑抑制活性。對蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1 B抑制活性的測試結(jié)果顯示，該批化合物均表現(xiàn)出了與陽性藥齊墩果酸相當或更好的抑制活性。
　　本研究通過比較得出以下初步構(gòu)效關(guān)系信息：⑴黃酮母核8-位2-甲基-3-丁烯-2-基側(cè)鏈的存在

5、對活性的提高是有利的；⑵黃酮母核3-位3-甲基-2-丁烯-1-基側(cè)鏈的存在與否，對活性影響不大；⑶黃酮母核7-位羥基裸露時對活性的提高更為有利；⑷黃酮母核B環(huán)上兩個羥基被保護時對抑制活性的提高是有利的，并且大基團（如芐基、苯甲酰基）比小基團（如甲基、乙?；钚缘奶岣吒鼮橛欣F-κB信號途徑抑制活性的測試結(jié)果顯示，只有化合物91和64表現(xiàn)出了一定的活性，其余化合物均無明顯的抑制活性。據(jù)此可以得出以下初步構(gòu)效關(guān)系信息：黃酮母核7-