鹽酸氟西汀巴布劑的研究.pdf

1、抑郁癥是一種情感性精神障礙，是一種以心境低落為主要特征的精神疾病綜合征。鹽酸氟西汀是一種高效的選擇性5-HT重攝取抑制劑，臨床主要用于抑郁癥的治療，本課題擬采用巴布劑作為藥物載體，降低首過效應，減小胃腸道刺激，控制藥物穩(wěn)定透皮進入血液循環(huán)，維持恒定有效的血藥濃度。為該藥的臨床應用提供新的途徑。 鹽酸氟西汀的分子量為345.8，熔程為155-157℃。本文首先進行了處方前研究。通過運用紫外分光光度法測定了鹽酸氟西汀在不同溶劑中的溶

2、解度。藥物在pH=2.78、3.23、5.83、7的磷酸鹽溶液中表觀溶解度分別為39.0、34.5、6.91、1.74mg/ml。通過搖瓶法測定了藥物在不同pH值下的油水分配系數。溶液pH為4.88、5.83、7時鹽酸氟西汀油水分配系數的對數值分別為0.66、1.17、1.53。說明藥物隨pH的增大，溶解度下降，親脂性提高。另外藥物還可以與醋酸等小分子有機酸形成離子對，溶解度有顯著提高，達到79.1 mg/ml。 文章建立了藥物

3、的高效液相分析方法。采用Diamonsil C18色譜柱 (5μm，4.6 mm×250 mm)，流動相為甲醇-PBS緩沖液(25 mM KH<,2>PO<,4>，用磷酸調PH至3.0)=70∶30，流速1 ml·min<'-1>，進樣量20μL，檢測波長為226nm,藥物在5.9 min出峰，本方法快速準確可靠，適用于巴布劑體外釋放以及藥物體外透皮接受液中藥物濃度的測定。 采用水平擴散池進行藥物在大鼠的體外透皮研究。對皮膚角質

4、層進行促滲劑預處理，試驗不同透皮促滲劑以及復合促滲劑，通過評價不同處理組的穩(wěn)態(tài)透皮速率，得出氮酮加丙二醇、氮酮加NMP的透皮促滲效果最好(P<0.01)，穩(wěn)態(tài)透皮速率分別達到145±4μg·cm<'-2>·h<'-1>和146±58μg·cm<'-2·h<'-1>。故將此結果考慮至后來的處方設計中。 在單因素考察的基礎上，采用均勻設計進行氟西汀巴布劑基質的篩選。我們確定了影響巴布劑物理性能的主要因素為NP-700、甘羥鋁、檸檬酸

5、和甘油。采用均勻設計法，以初粘力、持粘力為考察指標，對以上四個因素進行考察。每因素設計8水平，參考藥典2005版一部附錄對處方進行測定，結果進行多元回歸分析，預測優(yōu)化處方并進行初粘力和持粘力的評價。在優(yōu)化處方中加入氮酮、丙二醇等促滲劑，調整處方配比，制備一定數量的巴布劑，采用垂直擴散池，進行促滲劑用量的篩選。最終確定采用氮酮5％、NMP5％、丙二醇3％合用作為藥物巴布劑的透皮促滲劑，氟西汀巴布劑的透皮速率方程為Q=2582.4 t-13

6、4.81，穩(wěn)態(tài)透皮速率為2582.4±304.7 ng·cm<'-2>·h<'-1>。氟西汀巴布劑的體外透皮符合零級動力學過程。 進行了氟西汀巴布劑的質量評價和皮膚刺激性過敏性試驗。結果顯示氟西汀巴布劑體外釋放符合Higuchi方程，方程為Q=2.4918 t<'1/2>-1.6929，巴布劑在390min釋放了97％。巴布劑的含膏量及賦形性符合中國藥典2005版要求，含量穩(wěn)定?？疾炝酥苿ζつw刺激性以及過敏性試驗表明，本制劑對

7、大鼠皮膚無刺激，試驗大鼠皮膚接觸處沒有紅斑或水腫出現。 最后采用SD大鼠作為試驗動物，通過在背部粘貼氟西汀巴布劑進行體內藥動學的研究。在規(guī)定時間點進行眼眥靜脈叢取血，調節(jié)流動相組成比例，采用高效液相色譜進行血藥濃度的測定和方法學研究，繪制藥時曲線，計算各項藥動學參數。以氟西汀原料藥口服灌胃作為陽性對照組，進行藥動學評價。氟西汀口服達峰時間約為3.3h，峰濃度約為46.86ng·ml<'-1>，平均滯留時間9.07h。制成巴布劑透