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文檔簡介
1、紫杉醇為紅豆杉的二萜類次級代謝物,是一種有效的抗癌藥物,紅豆杉細胞培養(yǎng)生產紫杉醇被認為是獲取紫杉醇最有效的途徑之一。目前,雖然紅豆杉細胞培養(yǎng)生產紫杉醇研究取得了很大進展,但紅豆杉細胞反應器培養(yǎng)的過程工程研究甚少,已成為限制其產業(yè)化水平進一步提高的因素之一。本論文將細胞培養(yǎng)和過程工程理論結合起來,研究生物反應器內的流體流動、傳遞規(guī)律和細胞生長及生化反應,建立細胞如何適應各種環(huán)境變化的數學模型,為指導反應器設計、放大和操作優(yōu)化提供理論依據。
2、主要研究結果如下:
(1)在基質充分條件下,細胞中基質的消耗不能有效地調整到與細胞外底物水平相適合,過量的基質通過形成代謝物和能量用于細胞生長、維持、形成產物和能量損益,如膜電位損耗、ATP水解作用、無效的循環(huán)、形成儲存的化合物或胞外產品、代謝解耦、呼吸鏈的改變等等,因此建立了適用于基質充分條件下15L攪拌生物反應器中紅豆杉細胞懸浮培養(yǎng)整合了能量損益的基質消耗動力學模型、產物合成動力學模型和系統(tǒng)流變特性變化動力學模型,同時發(fā)現
3、logistic方程能更好地描述細胞生長過程。
內部交叉驗證和外部驗證表明:所建立的細胞生長模型、基質消耗模型和產物合成模型適用于模擬細胞培養(yǎng)的實際過程,模型可以用于指導反應器培養(yǎng);能量損益是影響基質充分條件下攪拌反應器中紅豆杉細胞生長和生化反應的重要因素,紅豆杉細胞反應器放大培養(yǎng)應盡量維持限制基質過量的條件下進行。
(2)研究了反應器初始培養(yǎng)液和反應器培養(yǎng)過程的流變特性。發(fā)現:1)當接種量較低時,反應器初始培養(yǎng)液呈
4、現牛頓流體特性;當接種量大于8%時,反應器初始培養(yǎng)液呈現出假塑性流體特性。2)在反應器培養(yǎng)過程中不同時期紅豆杉細胞懸浮培養(yǎng)液均為非牛頓流體,細胞濃度是構成培養(yǎng)液表觀粘度的主要因素。3)建立了表觀粘度及其影響因素的定量關系。結果表明:可以通過測定反應器培養(yǎng)液表觀粘度或電導率來表征細胞的生長狀況,并實現快速對紅豆杉細胞生長進行監(jiān)測與控制;單位細胞濃度培養(yǎng)液表觀粘度主要是受粒徑≥1700mm(10目)的細胞聚集體影響,其組成比越大,單位濃度細
5、胞懸浮培養(yǎng)液的表觀粘度越大;粒徑在1700~830mm(10~20目)、380~180mm(40~80目)的細胞聚集體對表觀粘度的影響次之,830~380mm(20~40目)的細胞聚集體對表觀粘度的影響為零。
(3)建立了反應器培養(yǎng)流變動力學模型,提出能量損益是影響基質充分條件下攪拌反應器中流變特性的重要因素。
(4)提出了實際培養(yǎng)過程氧傳質系數的測定方法,研究了細胞生物量X、表觀粘度h以及攪拌器型式、攪拌轉速和通氣
6、量變化對氧傳質系數kLa的影響。結果表明:可以通過在線測定kLa來表征細胞生物量和表觀粘度,對培養(yǎng)過程實施在線控制;本實驗條件下通氣量對kLa值的影響大于攪拌轉速對kLa的影響。因此,細胞培養(yǎng)的操作優(yōu)化應優(yōu)先考慮改變通氣量。提高通氣量,適當降低攪拌轉速,既有利于增加反應器的供氧能力,又有利于減小攪拌對細胞造成的剪切傷害。
(5)研究了能量損益系數、能量損益速率隨細胞生物量變化的規(guī)律:能量損益消耗的碳源和能量在細胞指數生長初期較
7、大;與能量損益相關的產物合成速率在細胞濃度和產物濃度之間起著關鍵的調節(jié)作用。要提高產物合成的速率,就要使細胞濃度小于或大于與能量損益相關的產物合成速率最大值對應的細胞濃度,如采用二相培養(yǎng)、培養(yǎng)分離耦合、二階段培養(yǎng)、補料培養(yǎng)。
(6)研究了能量損益系數、能量損益速率隨細胞生物量變化的規(guī)律,提出了限制性分次加入碳源培養(yǎng)策略,與用含蔗糖30g·l-1的培養(yǎng)基進行的曼地亞紅豆杉細胞培養(yǎng)相比,限制性分次加入碳源培養(yǎng)所得細胞生物量和紫杉醇
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