pd診斷治療

1、帕金森病的診斷治療,NEUROLOGY,,震顫麻痹由英國醫(yī)生James Parkinson(1817年)首先描述,2024/2/9,2,原發(fā)性帕金森疾病是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,流行病學(xué)全球：超400萬名， >55歲:1% 中國：約170萬名， 10萬名新發(fā)/年 -世界帕金森病協(xié)會(huì) 中國：>65y：男性：1.7% 女性：1.6%

2、 -張振馨教授等調(diào)查發(fā)病年齡- 在50-70歲左右- 很少在30歲之前發(fā)病; 4–10%患者在40歲之前發(fā)病隨年齡增加患病率和發(fā)病率都上升,2024/2/9,3,帕金森病的神經(jīng)病理,2024/2/9,4,帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部——Braak病理分級(jí),運(yùn)動(dòng)前期1：（延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶）嗅覺障礙運(yùn)動(dòng)前期2：（延髓和橋腦被蓋：中縫核尾側(cè)，網(wǎng)狀巨細(xì)胞核(NRMC)，藍(lán)斑－

3、藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體LC）睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；運(yùn)動(dòng)前期3：（+中腦: 黑質(zhì)致密部SN，杏仁核A，中腦被蓋部橋腦大腦腳核PPN，基底前腦巨細(xì)胞核）色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：（丘腦和基底節(jié)）四主癥；期5：（新皮層多模式）運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；期6：（新皮層單模式）意識(shí)錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀。,大腦,中腦,橋腦,延髓,2024/2/9,5,帕金森癥狀的診斷 -- 步驟I,隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩

4、慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低。,運(yùn)動(dòng)減少,：,至少符合下述一項(xiàng),肌肉強(qiáng)直靜止性震顫4-6Hz姿勢不穩(wěn)非原發(fā)性視覺、前庭功能、腦功能及本體感受功能障礙造成,帕金森疾病的癥狀及體征,臨床癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢平衡障礙植物神經(jīng)功能癥狀精神癥狀,非特異性早期癥狀易疲勞興趣及動(dòng)力缺失抑郁的情緒肌痛頭昏背痛,早期癥狀自發(fā)運(yùn)動(dòng)減少 精細(xì)動(dòng)作能力受損抑郁便秘等植物神經(jīng)功能癥狀

5、震顫,,,,2024/2/9,7,帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn) －步驟II,反復(fù)的腦卒中發(fā)作史后，逐步出現(xiàn)帕金森癥狀反復(fù)的腦損傷史確切的腦炎病史有眼球運(yùn)動(dòng)障礙在癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用精神抑制藥物病情持續(xù)性緩解,發(fā)病3年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累核上性麻痹小腦征早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴(yán)重的癡呆,伴記憶力、語言和行為障礙錐體束征陽性（Babinski征 + ）,帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn) －

6、步驟II,CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）接觸過MPTP 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶 一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物 對黑質(zhì)細(xì)胞有特異性毒性,帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn) －步驟II,帕金森病的支持性診斷標(biāo)準(zhǔn) －步驟III,單側(cè)起病靜止性震顫逐漸進(jìn)展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100%）

7、嚴(yán)重的左旋多巴導(dǎo)致的異動(dòng)癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）,確診帕金森病需要符合≥3項(xiàng),有助于PD診斷的客觀檢測手段,PETSPECT: 99mTc-TRODAT-1，123I-FPCIT等,腦功能顯像,經(jīng)顱超聲,嗅覺功能檢測,★多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）: 18F-FPCIT

8、 11C-CFT等★ 18F-Dopa★多巴胺受體顯像,PD可以進(jìn)行腦功能顯像的靶點(diǎn),,,,A: MRI融合B: 正常對照C: 早期PD（HY I級(jí)）D: 晚期PD（HY IV級(jí)）,18F-FPCIT PET功能顯像DAT 可早期診斷PD,Wang J,et al. J Neurol, 2007,18F-FPCIT PET功能顯像DAT可用于客觀評(píng)價(jià)PD的嚴(yán)重度

9、,18F-DOPA PET imaging in PD,Piccini P, Lancet Neurol, 2004,Healthy control,PD,99mTc-Trodat-1 SPECT顯像不同嚴(yán)重程度PD,王堅(jiān)，等. 2003.,正常對照,早期PD,晚期PD,經(jīng)顱超聲用于早期診斷PD,PD組中腦黑質(zhì)超聲回聲顯著增強(qiáng)可能與PD者黑質(zhì)鐵含量增高有關(guān),Becker, J Neurol 2002,嗅覺測定有助于早期診斷PD,PD早

10、期(甚至是亞臨床階段）即存在嗅覺減退帕金森綜合征沒有該臨床現(xiàn)象,特異性差（腦外傷和老年癡呆癥，鼻部疾?。?依 據(jù),缺陷和不足,PD的鑒別診斷,特發(fā)性震顫 多巴敏感性肌張力障礙 進(jìn)行性核上性麻痹 彌漫性Lewy小體癡呆 Shy-Drager綜合征 皮質(zhì)基底節(jié)變性 原發(fā)性進(jìn)展性凍結(jié)步態(tài),特發(fā)性震顫,各年齡組均可起病病程長，進(jìn)展緩慢常有家族史（60％）震顫為姿位性，累及手、頭、聲音。 β受體阻滯劑有效，多巴

11、制劑無效。 無強(qiáng)直和動(dòng)作遲緩飲酒后常能緩解,123I-FP CIT SPECT顯像DAT用于ET的鑒別,Asenbaum S. J Neural Transm, 1998,105:1213-28,99mTc-Trodat-1 SPECT顯像DAT 鑒別ET和早期PD,Wang J, et al. ASN, 2005,正常對照 ET 早期PD,

12、多巴敏感性肌張力障礙,兒童起病,女性多見（6-16歲）多表現(xiàn)為動(dòng)作遲緩，有晨輕暮重。小劑量復(fù)方多巴制劑有顯效,嬰兒起病,類似腦癱表現(xiàn)，痙攣性步態(tài)為主說話和智能正常,成人起病,似PD表現(xiàn)小劑量多巴制劑即顯效長期應(yīng)用不出現(xiàn)PD中見到的副作用 （藥效衰退和異動(dòng)癥）,DAT顯像可用于PD鑒別診斷,juvenile parkinsonism,Sullivan et al. Neurology 2001;56:266-267,

13、a normal volunteer,DRD,,,,進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）,PSP的MRI:中腦蜂鳥征（Hummingbird sign）,對 照,PD,PSP,彌漫性Lewy小體癡呆,臨床特征除了出現(xiàn)帕金森癥侯群以外，同時(shí)伴有迅速進(jìn)展的癡呆和幻覺有時(shí)也可有肌陣攣對左旋多巴的反應(yīng)性欠佳病理上除了在黑質(zhì)紋狀體通路有Lewy小體,在皮質(zhì)中也廣泛存在Lewy小體,多系統(tǒng)萎縮（Multiple System Atrophy） 包

14、括：★ 原發(fā)性直立性低血壓（Shy-Drager Syndrome） ★ 紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigral Degeneration） ★ 橄欖-橋腦-小腦萎縮（OPCA）MRI上在橋腦出現(xiàn)十字征,多系統(tǒng)萎縮（MSA）,多系統(tǒng)萎縮（MSA）橋腦十字征,Hallervorden-Spatz 綜合征的MRI:虎眼征,皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBGD）,一種非家族性的罕見病，發(fā)生于

15、中老年人臨床特征：皮質(zhì)和基底節(jié)的功能均出現(xiàn)障礙 帕金森癥候群 明顯失用癥 單肢廢用 言語障礙 失語、失用或構(gòu)音障礙 皮質(zhì)性感覺缺失 面部的反射性肌陣攣

16、 癡呆癥狀常非常不對稱應(yīng)用復(fù)方多巴制劑常無效,,,原發(fā)性進(jìn)展性凍結(jié)步態(tài) （Primary progressive freezing gait disorder, PPFG),很容易誤診為原發(fā)性帕金森病特點(diǎn) 起病 凍結(jié)步態(tài)，無動(dòng)作遲緩、肌肉僵硬和震顫 進(jìn)展 合并有平衡障礙、動(dòng)作遲緩、肌肉僵硬對多巴制劑不敏感,原發(fā)性帕金森病的凍結(jié)步態(tài),出現(xiàn)在疾病晚期多巴制劑療效顯著,,,帕金森病藥物治療,多巴替

17、代治療: Madopar, Sinemet 多巴胺受體激動(dòng)劑單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：Tolcapone,

18、 Entacapone; Stalevo促多巴釋放劑：金剛烷胺抗膽堿能藥：安坦等腺苷A2A受體拮抗劑Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,2024/2/9,33,PD治療過程中應(yīng)注意的問題,如何延緩減輕運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生和程度如何在帕金森患者的治療中關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善，尤其是抑郁、睡眠障礙等如何提高用藥安全性，減少藥物間的相互作用,2024/2/9,34,左旋多巴的益處,有效的抗帕金森病藥物

19、所有帕金森病患者對之有反應(yīng)所有帕金森病患者在一定時(shí)候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率目前仍是治療帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn),2024/2/9,35,左旋多巴的局限性,左旋多巴對某些帕金森病癥狀無效可能的神經(jīng)毒性 左旋多巴可以產(chǎn)生過氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退變運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是導(dǎo)致殘疾的原因之一癥狀波動(dòng) (劑末現(xiàn)象, “開-關(guān)”現(xiàn)象)異動(dòng)癥 (峰劑量, 雙相, “關(guān)”期肌張力障礙)精神狀態(tài)改變

20、(精神錯(cuò)亂, 幻覺, 精神異常),2024/2/9,36,隨時(shí)間變化對左旋多巴的反應(yīng),平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng) 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時(shí)間縮短 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥狀控制較差“開”期時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥相關(guān),2024/2/9,37,2 years,4 years,,,,,,,,,,,,,0,15,30,45,60,75,90,,伴有劑末現(xiàn)象的患者比例(%),左旋多巴治療后劑末現(xiàn)象的發(fā)生率,2024/2/9,38,多巴胺能治療

21、的挑戰(zhàn),“盡管就其作用機(jī)制而言，左旋多巴是治療紋狀體多巴胺缺乏最合理的策略, 但遠(yuǎn)非治療帕金森病的完美藥物。”Professor Oleh Hornykiewicz (1970),2024/2/9,39,多巴胺受體激動(dòng)劑在PD治療中的地位,年齡較輕的早期PD患者初始治療的首選藥物之一可推遲使用左旋多巴的時(shí)間普拉克索初始治療組4年后約41%的患者仍維持單藥治療 （Parkinson Study Group. Arch Ne

22、urol.2004）減少癥狀波動(dòng)的發(fā)生率理論上可能具有神經(jīng)保護(hù)作用部分受體激動(dòng)劑可同時(shí)改善部分患者的抑郁情緒中、晚期患者常用的添加治療藥物之一減少關(guān)期、延長開期時(shí)間改善部分患者的抑郁情緒,2024/2/9,40,麥角類衍生物 溴隱亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麥角乙脲(lisuride) α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar) 卡麥角林(ca

23、bergoline)非麥角類衍生物 普拉克索(pramipexole，森福羅) 吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)） 羅匹尼羅(ropinirole) 阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）,多巴胺受體激動(dòng)劑,2024/2/9,41,作用機(jī)制,2024/2/9,42,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,激活的受體,Nigrostriatal nerve terminals,,紋狀體多巴胺 受體,紋狀體神經(jīng)元,,多巴胺,正常的神經(jīng)元功能,,,,,,,,正常人,2024/2/9,43,,,未激活的受體,,,,,,,激活的受體,,,,,

25、,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,紋狀體多巴胺受體,紋狀體神經(jīng)元,多巴胺,正常神經(jīng)元功能,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,,,,,,,,,,,,,,,帕金森患者,2024/2/9,44,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,紋狀體 多巴胺受體,紋體

26、神經(jīng)元,未激活的受體,激活的受體,正常神經(jīng)元功能,,,,,,,,普拉克索,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,,,,,,,服用多巴胺受體激動(dòng)劑的帕金森患者,2024/2/9,45,應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn),在紋狀體內(nèi)的半衰期比 L-Dopa長，對DA受體可產(chǎn)生較穩(wěn)定的持續(xù)作用，符合持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）的理念,有利于克服癥狀波動(dòng)；直接作用于突觸后膜的DA受體，不依賴

27、內(nèi)源性 DA 及其合成酶系統(tǒng)直接刺激 DA 受體，不產(chǎn)生游離基團(tuán)或潛在的毒性代謝產(chǎn)物，不損傷 DA 神經(jīng)元，具有潛在的神經(jīng)元保護(hù)作用；在腸道吸收和經(jīng)過血腦屏障的過程中，不存在與蛋白質(zhì)或氨基酸發(fā)生傳輸競爭。選擇性激活 DA 受體，較少產(chǎn)生非特異性的效應(yīng)；,2024/2/9,46,多巴胺能藥物的半衰期區(qū)別,藥物名稱 半衰期 (小時(shí))美多芭®芐絲肼/左旋多巴 1 - 1½森福羅

28、4;(普拉克索) 8 - 12Requip®(羅匹尼羅)6 - 8Permax®(培高利特)* 7- 16Cabeser®(卡麥角林) 65-100 *培高利特的半衰期未經(jīng)最后確認(rèn),2024/2/9,47,認(rèn)識(shí)非運(yùn)動(dòng)癥狀的重要性,Braak病理分期的臨床意義帕金森病

29、的非運(yùn)動(dòng)癥狀可能獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生且早發(fā)生于運(yùn)動(dòng)癥狀非運(yùn)動(dòng)癥狀伴隨并貫穿于帕金森疾病的進(jìn)程臨床醫(yī)生僅關(guān)注運(yùn)動(dòng)癥狀，對非運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)注不夠如何改善PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀也是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn),2024/2/9,48,Sleep,Balance Problems,Memory Loss,Pain,Anxiety,Depression,帕金森患者非運(yùn)動(dòng)癥狀帶來的生活質(zhì)量的下降更甚于運(yùn)動(dòng)癥狀帶來的影響,UK Parkinson’s dis

30、ease society survey, 2004,帕金森患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀的表現(xiàn),2024/2/9,49,L-Dopa不能改善的非運(yùn)動(dòng)癥狀問題構(gòu)成了PD患者致死、致殘的主要原因,149 名使用L-Dopa和溴隱亭的PD患者入組經(jīng)過15-18年的治療1/3的患者存活跌倒81% 骨折23% 認(rèn)知障礙84% 癡呆48%幻覺/抑郁 50%胸悶50% 小便失禁41%左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙（未致殘）95%,Hely et al.

31、 2005 Mov Disord.Vol.20,No.2,PP.190-199,2024/2/9,50,“晚期PD患者的治療，一方面繼續(xù)力求改善運(yùn)動(dòng)癥狀，另一方面處理一些可能產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀” ——《帕金森病治療指南》,2024/2/9,51,在美國退伍軍人中進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模研究顯示,與其他8種慢性?。òㄗ渲小⑿呐K病和糖尿?。┫啾?，帕金森病患者的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量降低得更為嚴(yán)重最有害

32、的影響是來自于神經(jīng)心理的非運(yùn)動(dòng)癥狀，尤其是抑郁和認(rèn)知障礙。抑郁和認(rèn)知障礙對患者日常生活的損害與運(yùn)動(dòng)障礙相當(dāng)，甚至更嚴(yán)重,2024/2/9,52,發(fā)生比率為 43% (4% to 70%) (Cummings 1992) PD患者的抑郁癥狀50% 為中到重度, 50% 為輕度或僅為情緒不佳 與年齡無相關(guān)性抑郁癥狀與PD進(jìn)展程度不一定平行 在疾病早期即有顯現(xiàn) (Shiba et al. 2000) 影響帕金森患者生活質(zhì)量 (Ku

33、opio et al. 2000),PD患者的抑郁癥狀的特點(diǎn),2024/2/9,53,D3 受體位于中腦-邊緣區(qū)多巴胺系統(tǒng)，可能與情緒和行為相關(guān) 1 優(yōu)先刺激D3受體 (D3-preference)有抗抑郁和抗快樂感缺失的特性2,3,1 Guttman M, Jaskolka J. Parkinsonism Relat Disord 2001;7:231-42 Piercey MF. Clin Neuropharmacol

34、1998;21:141-513 Willner P. Int Clin Psychopharmacol 1997;12 Suppl 3:S7-14,抑郁情緒與DAD3受體,2024/2/9,54,0.2,0.4,0.5,0.8,1.3,7.8,* 受體結(jié)合比率 (Ki值): D2 受體亞型 vs. D3受體亞型 Ki值越大表示對D3受體亞型的親和力越高,Adapted from Piercey MF et al. E

35、ur J Pharmacol 1996;312:35-44,優(yōu)先結(jié)合 D3 受體*,,2024/2/9,55,普拉克索改善PD患者的抑郁,,,,,,,,,,24,,,,,,,,n.s.,,,開放, 多中心, 隨機(jī)試驗(yàn) (n=41),0,3,6,9,12,15,18,21,基線,治療后（8 month）,,,,MADRS,p < 0.05,,,,,,Rektorova I et al. Eur J Neurol 2003;10:39

36、9-406,,,,2024/2/9,56,普拉克索治療PD伴發(fā)的抑郁比舍曲林具有更高的痊愈率,Ham-D recovery (%),1.5mg/d – 4.5 mg/d,50 mg/d,N = 20,N = 9,,,,P=0.006,Barone P et al.: J Neurol. 2006 May; 253(5):601-7. Epub 2006 Apr 20.,60.6%,27.3%,total HAM-D score <

37、8 at endpoint,2024/2/9,57,普拉克索對PD患者抑郁改善的療效,關(guān)期時(shí)間的減少,普拉克索,抑郁,D3受體,,,,,,,2024/2/9,58,普拉克索說明書用法用量,初始治療起始劑量為每日0.375mg，然后逐漸加量，每5-7天增加一次劑量。如果患者可以耐受，應(yīng)增加劑量以達(dá)到最大療效。,如果需要進(jìn)一步增加劑量，應(yīng)該以周為單位，每周加量一次，每次日劑量增加0.75mg，每日最大劑量為4.5mg。,維持治療個(gè)體劑量