臨床醫(yī)學研究常用設計方案

1、1,臨床研究 常用設計方案,臨床流行病與循證醫(yī)學教研室,第四章,一、臨床研究設計方案的選擇選擇依據：1.擬探索問題的性質：療效、不良反應、預后、診斷、病因2.研究人員現有的研究條件：專業(yè)知識水平、臨床流行病學及統(tǒng)計學知識、設備、技術水平、經費、協作條件、患者數量等,2,第一節(jié) 概述,二、臨床研究設計方案的類型*,按研究工作的時向前瞻性、回顧性、橫斷面等按方法學、研究內容、因果聯系強度也可以分類,1. *按方法學分類

2、,3,4,備選方案 論證強度2. 按研究內容分類,隨機對照試驗（RCT）++++,5,3. 按因果聯系 強度分類,強度排列,6,第二節(jié) 病例分析和個案報告,一、病例分析（case analysis）（一） 概念和特點病例分析：臨床醫(yī)生對一組相同疾病的臨床資料，包括診斷、治療、預后等內容進行整理、統(tǒng)計分析并最終得出結論的過程。臨床醫(yī)生較常用，特別是基層醫(yī)院的醫(yī)生用于分析某種疾

3、病的臨床表現和治療效果回顧性研究，不設立對照組論證強度較弱，難以獲得真正的因果關系，屬于低級別證據,（二）病例分析的內容,病例分析在臨床上應用較為廣泛，幾乎可以應用到臨床各個方面，主要包括： 治療措施效果的評價； 預后結局觀察； 診斷與鑒別診斷結果的描述； 主要的臨床表現，即癥狀、體征陽性率的描述； 主要的檢查結果，如心電圖、彩超、CT、各項生化指標 結果的描述等。,7,（三）病例分析的步驟,8,提出擬分析的問題：依

4、據臨床觀察和資料報道,,查閱相關文獻，明確擬研究問題的價值,,閱讀主要病例記錄，了解主要信息的記載情況（確定信息的完整性、真實性和研究的可行性）,,設計簡要調查表，收集擬研究的資料內容,,根據資料具體情況，并結合研究目的和研究內容進行描述性分析,（四）病例分析的優(yōu)點和缺點優(yōu)點：資料容易收集，省時間、人、物力，統(tǒng)計分析方法簡單易行，易被臨床醫(yī)生接受，可充分利用臨床資料產生更有價值的信息，及時發(fā)現問題，提高醫(yī)療質量為深入研究提供

5、線索，指明方向缺點：資料缺乏完整性和標準化，可比性差；沒有對照組；偏倚較大且又無法控制；研究結論缺乏外推性,9,二、個案報告（case report）個案報告：針對臨床實踐中發(fā)現的某一個或某幾個特殊病例或個別現象進行的報告。包括患者的診斷、病情、治療、影響因素等特殊情況，也可是經驗教訓總結不研究疾病發(fā)生率，只對個別現象予以報告不具有結果外推性作用不能作為臨床實踐的證據,10,（一）目的及重要性個案報告目的：報道稀

6、有病例報告患者的特殊情況探討疾病的致病機制及治療方法的機制重要性：可提高對新病種識別發(fā)現能力縮短診斷周期提高臨床診治水平,11,（二）條件和內容僅研究1個或2個，最多不超過 5個病例 前所未見或罕見的獨特病例 兩種或多種少見疾?。ɑ蛘骱蛉海┮娪谕徊±?創(chuàng)新性的診斷或治療的病例

7、 常見疾病的異?，F象，出現特殊臨床表現及病程 特殊的病例 不典型或少見復雜疾病的臨床誤診或誤治病例,12,,主要內容,13,1.明確選題：說明報告該病例的依據選題是關鍵，只有內容新穎，才具有臨床價值,2.明確報告病例的診斷：明確病例診斷報告中的診斷方法、診斷標準及診斷依據,3.明確具有完整的資料信息：提供病例的描述資料和相關數據資料,4.指出病例的獨特之處并加以討論,

8、5.提出病例給予的啟示,（三）研究步驟,,,,,（四）個案報告的要求突出新意、真實、簡潔(1)新意：是前提，沒有創(chuàng)新，也就沒有研究報告的必要；(2)真實：是基礎，沒有真實資料，就會出現結果誤導；(3)簡潔：要短小精悍、言簡意賅。,14,15,第三節(jié) 橫斷面研究,一、概述1. 概念橫斷面研究（cross-sectional study，現況研究）指在某特定的時間內調查某個目標人群或具有代表性的一些人某種（些）疾病的發(fā)病或

9、者患病狀況與某些因素或特征的關系如：調查某地區(qū)高血壓的患病率并了解影響高血壓的因素 了解某醫(yī)院院內感染的狀況、細菌的耐藥性等注：同時獲得患病和有關因素的信息，無法明確時序關系， 一般不進行因果聯系的分析,2. 目的(1)了解疾病或健康水平的狀況及影響因素，為尋找疾病的病因及影響因素奠定基礎，為制訂合理的衛(wèi)生保健計劃提供依據(2)在人群中篩查患者，以達到早發(fā)現、早診斷和早治療的目的 (3)用于

10、評價醫(yī)療與衛(wèi)生保健措施的效果(4)用于疾病監(jiān)測3. 局限性 研究論證強度差，研究質量較低,16,二、橫斷面研究種類 普查（census） 抽樣調查（sampling survey）,17,18,（一）普查指在特定時間對特定范圍內的全部人群進行調查。時間：較短（1～2天或1～2周）范圍：某個地區(qū)或具有某種特征的人群目的：疾病的早期發(fā)現和早期治療； 了解疾病的分布；

11、 建立某些生理、生化等指標的正常值優(yōu)點： 設計和實施簡單；可同時調查數種疾病缺點： 1)調查數量大，時間短促，漏查難免； 2)工作量大，工作上難以做到細致； 3)需要耗費大量的人力、物力和時間； 4)只能使用一些簡單易行的診斷手段,（二）抽樣調查抽樣調查：以調查某一人群中具有代表性的部分人群的結果估計出該人群某病的患病率或某些特征的情況，揭示出該疾病的分布

12、規(guī)律特點：以小測大、以少窺多、以部分估計總體被抽查的人群稱為總體，抽出的部分稱為樣本,19,1.抽樣方法（1）單純隨機抽樣（simple random sampling）是采用隨機數字表、抽簽、抓鬮等方法確定每一研究對象使每個抽樣單位被選入樣本的機會相等較少單獨使用，特別是當研究樣本量較大時更少獨立應用（2）系統(tǒng)抽樣（systematic sampling）指對全部試驗對象每隔若干間隔，系統(tǒng)地抽取一個單位的方法。第一個系統(tǒng)號

13、的確定是隨機產生的該方法簡便易行，易于理解，但系統(tǒng)誤差較大,20,（3）分層抽樣（stratified sampling）是先將調查總體按不同特征分層，然后分別在各層中進行隨機抽樣或系統(tǒng)抽樣，最后各層集合組成一個樣本考慮了各層次間的影響，代表性好如：擬調查某縣農村地區(qū)高血壓的患病率，首先將該縣農村地區(qū)按經濟、衛(wèi)生等水平劃分為幾個層，然后在每個層內隨機抽取鄉(xiāng)鎮(zhèn)、村，最后確定調查對象組成樣本,21,22,（4）整群抽樣（cluster

14、 sampling）是從總體中隨機抽取整群對象作為調查單位，抽樣單位不是個體而是群體，對被抽到的整群單位中的每個個體進行調查。如：欲調查某縣農村地區(qū)高血壓的患病率，以村為單位，在所有的村中隨機抽取若干個村莊，對抽到的村莊中的全體村民進行調查優(yōu)點：易實施，節(jié)省人物力；缺點：系統(tǒng)誤差較大注：群數越多，精密度越好，故樣本量要大,23,（5）多級抽樣（multistage sampling）從總體中先抽取范圍較大的單元，稱為一級抽樣單元

15、（例如省、自治區(qū)、直轄市），再從每個抽中的一級單元中抽取范圍較小的二級單元（縣或區(qū)），以此類推，最后抽取其中范圍更小的單元（村或居委會）作為調查單位對所有的調查單位的對象，可以是普查或抽樣調查多用于大規(guī)模人群調查,（6）標準群組抽樣方法（standard cluster sampling）是WHO推薦的現已廣泛采用的調查免疫接種率的常規(guī)方法。首先收集人口數，按行政基層機構劃分單位，列出各單位人口數及累積人口數，用總人口數除以30得到

16、組距，隨機確定第一個抽樣單位，然后依次加組距確定相繼的抽樣單位，在每個單位內隨機確定次級抽樣單位，并調查若干名適齡兒童的免疫接種情況（7）容量比例概率抽樣（probability proportional to size，PPS）是指每個抽樣單位被抽到的概率（如村、區(qū)、居委會等）與抽樣單位的人數成比例。所以它產生的是一個概率樣本（也就是有代表性的樣本）。由于這種抽樣方法考慮到每個抽樣單位的大小，因此在抽樣單位之間人數相差很大的情況下

17、使用最有效,24,25,2.樣本量的估計樣本過大：可造成浪費且易出現偏倚樣本過?。簳箻颖緵]有代表性樣本量估算方法：估計法：不準確查表法：實用，不易獲得計算法：麻煩，準確,影響橫斷面調查樣本量的因素：,①患病率：患病率或陽性率高，則需要的樣本量??；②容許誤差（δ）：即樣本患病率（p）與總體患病率（P)之間的最大容許誤差，樣本均數( )和總體均數（?）之間最大的容許誤差。容許的誤差（δ）越小，樣本量要求越大。一般情況下，

18、誤差允許取10%；③檢驗水準（?）：一般為是0.05或0.01，要求越小，則樣本量要求越大；④變異程度：調查個體之間的差別，即標準差（S）越大，所需要的樣本量就越大。,26,注：下列公式僅適用于單純隨機抽樣和系統(tǒng)抽樣方法，分層抽樣有樣本量專用公式，整群抽樣在計算的樣本量基礎上加1/2（1）對均數做抽樣調查雙側檢驗時的樣本量公式： n = (t?/2S/δ)2 式（4-1）S為樣

19、本標準差，t?/2為t分布中?值確定后的t值，δ為容許誤差例：擬調查中學生血糖含量，估計標準差為1g/dl，希望容許誤差δ不超過0.2g/dl，α=0.05，問需調查多少人？ n=（1.96×1/0.2）2=96（人） 即需要調查96人。,27,（2）對率做抽樣調查時雙側檢驗的樣本量公式： n=[Zα/22Pq]/ δ2 式（4-2）

20、 P：估計率；q=1－P；α=0.05；Zα/2=1.96≈2；δ：容許誤差 設：α=0.05，δ=0.1×P，則得： n=400[（1－p）/p]=400×q/p 式（4-3） ※該計算公式適用于患病率大于10％的橫斷面調查例：擬調查某地區(qū)高血壓患病率，據既往資料估計高血壓的患病率P=30%，設α=0.05，δ=0.1P，問需調查多少人？ n=400

21、[(1－0.3)/0.3]=933（人） 即需要調查933人。,28,3.抽樣調查的設計要求（1）抽樣方法和人群分組方法（2）準確性：樣本觀察值與總體實際值之間的差異（3）樣本的代表性：抽中機會同等，樣本量（4）可靠性：反復測量同一指標獲得結果的穩(wěn)定程度,29,4.抽樣調查的優(yōu)缺點優(yōu)點：1)省人力、物力、時間2)調查對象數量較少，調查工作比較容易做到細致缺點：1)設計、實施和資料分析比較復雜2)不適用于變異

22、過大的資料3)不適于需要普查普治的工作4)不適用于發(fā)病率很低的疾病,30,31,1.選題和確定調查目的,2.確定調查方法,三、 實施步驟,3. 調查表設計,,5.預試驗調查,6.人員培訓,7.資料的整理分析,4.確定調查方法和實驗室檢測方法,主要是描述研究人群中各種指標的分布特征以及不同特征間的比較： 1)計數資料采用卡方檢驗 2)計量資料采用t檢驗和方差分析 3)資料非正態(tài)分布或方差不齊時則采用非參數

23、檢驗 的方法 4)若有多個影響因素可以采用多因素分析,32,四、 資料分析的方法,常見的偏倚主要有選擇性偏倚和信息偏倚：選擇性偏倚：包括無應答偏倚、幸存者偏倚等，主要通過嚴格的設計加以控制信息偏倚：包括回憶偏倚和報告偏倚、調查人員偏倚、診斷偏倚等，主要通過標準化和應用客觀指標加以控制,33,五、 常見偏倚及其控制,34,（一）概念及模式1.概念病例對照研究又稱回顧性研究屬于非實驗性研究方法通過病例

24、與對照的對比探討某暴露因素與疾病之間是否可能存在因果關系,一、概述,第四節(jié) 病例對照研究,35,2.研究模式,病因研究模式病例組：確診的某特定疾病的現患患者對照組：未患有該病但具有可比性的個體通過詢問調查，實驗室檢查等方法，搜集既往各種可能的危險因素的暴露史測量并比較病例組與對照組中各因素暴露比例，經統(tǒng)計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在統(tǒng)計學關聯,36,臨床研究模式病例組：具有某種特征（惡化或并發(fā)癥、

25、死亡等）的患者對照組：無此特征的患者比較兩組患者接受的治療措施或藥物及能影響疾病特征的因素的差異病例組接受某治療措施或藥物的比例低于對照組——療法有效,37,例：口服華法林抗凝治療中出血并發(fā)癥危險因素的病例對照研究病例組：連續(xù)選取住院及門診患者口服華法林治療中發(fā)生出血者對照組：口服華法林未發(fā)生出血的住院及門診連續(xù)病例調查兩組可能與華法林出血有關的因素結果：國際標準化比值、有房顫史、心臟瓣膜換瓣術后可能是華法林治療中出血的危

26、險因素,38,39,,（二）特點(1)屬于觀察性研究，無干預(2)設立對照組(3)由果 因 (4)不能明確證明疾病暴露的因果關系,只能提示是否有 關聯,,40,（三）類型 1.按研究目的分類 探索性研究 驗證性研究2.按研究形式分類 成組研究，又稱非配比研究 配比研究：①群體配比 ②個體配比 1:1

27、~1:4,41,1.按研究目的分類 （1）探索性研究沒有明顯的假設，通過分析廣泛收集的危險因素，從而發(fā)現與疾病發(fā)生可能有關的一種或幾種因素如：探索影響肝癌死亡原因，要從UICC分期、治療方式、腫瘤大小、腫瘤數目、有否肝硬化、肝臟功能情況、有否遠隔轉移、血管癌栓、衛(wèi)星結節(jié)、肝癌的結節(jié)數、手術切緣、是否根治性切除、有否復發(fā)、復發(fā)后治療方式、年齡等多方面探討 （2）驗證性研究根據已有研究結果的提示進一步檢驗一個或幾個病因假說

28、如：心肌梗塞預后與住院期間應用利多卡因關系的研究即屬于驗證性研究,2.按研究形式分類（1）成組研究 非配比研究，病例組與對照組不進行任何特征的配比（2）配比研究 對照在某些因素與特征方面與病例組相同，如控制年齡、性別等，其目的是控制混雜因素,42,1）群體配比 又稱成組配比或頻數配比。選對照組時，要求配比因素所占的比例與病例組一致，如性別、年齡的構成一致等2）個體配比 以病例、對照個體為單位進行配

29、比。1:1稱配對，是最常用的匹配方式；1:2及以上稱匹配或配比，一般不超過1:4,43,（四）用途 1.評價干預措施的效果 如：某種藥物應用與否及不同的應用劑量對疾病結局的影響2.研究藥物不良反應 通過病例組和對照組對某種可能存在不良反應藥物暴露率的比較，判斷該藥是否存在不良反應3.用于疾病預后評價 研究導致疾病生存率或其它結局不同的因素4.探索疾病的可疑危險因素 為進一步研究提供線索5.驗證病

30、因假說 在描述研究的基礎之上，進一步驗證某個或某幾個病因假說,44,二、病例對照研究設計的主要內容（一）研究對象的選擇1.病例的選擇和來源（1）病例的選擇：① 診斷標準 盡量應用國際、國內統(tǒng)一標準 自訂標準要謹慎② 納入和排除標準③ 特征規(guī)定：年齡、性別、民族等 目的：控制非研究因素④ 病例的保證標準： 何級醫(yī)院；何級診斷（病理、X光等）,45,（2）病例的來源① 某個醫(yī)院或某些醫(yī)院（常用

31、）,,46,代表性差（漏） 信息不可靠,疾病監(jiān)測 代表性好 最好 但不易收集完整普查資料 常用于病因研究,,某個社區(qū)全部病例,,② 某人群中某病的全部病例,,

32、,,其它死亡登記報告等,47,48,2.對照的選擇和來源,（1）對照的選擇原則：與產生病例的人群來源盡可能一致，要有一定的暴露機會（2）對照組的主要來源：1) 從病例產生的同一科室、門診與病例診斷相同者中選擇（藥物療效、不良反應及預后）2) 同一或多所醫(yī)院診斷的非同一系統(tǒng)其它病人（病因）3) 社區(qū)人口的非病例的抽樣——最具代表性4) 病例的配偶、同胞、親屬、同事等（遺傳、環(huán)境等）,49,（二）樣本量的估計1.樣本量的影響因

33、素：1) 人群中的該因素的暴露率P02) 該因素導致的RR或OR3) α水平4) 把握度，即1－β,2.樣本量計算可用公式法或查表法成組資料樣本量計算公式如下： q0=1－p0 q1=1－p1 = (p0+p1)/2

34、 =1－ p1=(OR × p)/(1－p ＋ OR × p)式中，Zɑ為檢驗水準?相應的標準正態(tài)值；Z?為?相應的標準正態(tài)值；p1為病例組暴露于該研究因素的暴露比例；Zɑ和Z?可通過查正態(tài)分布的分位數表獲得,50,,51,正態(tài)分布的分位數表,【例】某醫(yī)生擬采用病例對照研究方法探討服用鹽酸利多卡因與心肌梗死預后關系，得知非

35、心肌梗死死亡的患者中應用鹽酸利多卡因的比例為20%，OR值約為2，設α=0.05，β=0.10，雙側檢驗，問應該采用多少研究樣本。用公式求出p1： p1=(2×0.2)/(1－0.2+2×0.2)=0.333 q0=1－p0 =1－0.2=0.8；q1=1－0.333=0.667 =(0.2+0.333)/2=0.2665； =1－0.2665=0.7335從正態(tài)分布的分位數表查得 Z?=1.9

36、6，Z?=1.282，代入公式即每組需233人。,52,53,（三）暴露因素的確定及收集 制定調查表調查收集暴露情況(1) 明確調查因素數量并非愈多愈好如：研究吸煙與肺癌之間聯系，吸煙是研究的暴露因素，因此，應圍繞吸煙問題深入調查，除了詢問病例和對照是否吸煙外，還要調查每日吸煙量、吸煙深度、吸煙種類、戒煙時間等與研究目的無關的因素勿隨意加入調查,54,(2)研究因素的暴露要明確規(guī)定盡可能采取國際或國內統(tǒng)一的標準

37、如：吸煙指每天吸一支以上超過一年者又如：研究阿司匹林是否減少腦梗塞的發(fā)生時，應明確定義什么是“應用阿司匹林”(3)對暴露因素進行定量或分級——劑量反應關系如：探討某藥是否與該病出現某種特征有關，除分析是否應用藥物外，還要將藥物的應用分幾個劑量組，比較不同劑量水平與特征間的關系,55,三、 數據資料的整理分析　 （一）資料的整理(1)原始資料的再核查 核查、糾正、程度、歸檔(2)資料的分組 歸納、編輯、

38、輸機 系統(tǒng)化、條理化 （無計算機——手工計算、填表）,56,（二）資料的分析方法1.描述性的統(tǒng)計1)一般特征描述：計算各種特征的構成和比重2)均衡性檢驗：考核可比性2.推斷性統(tǒng)計暴露與疾病的統(tǒng)計學關聯進行χ2 檢驗關聯強度大小計算OR及其95%CI,（1）非配比資料的分析畫出分析表格計算OR值進行顯著性檢驗計算OR值的可信區(qū)間,57,58,表4-5 低密度脂蛋白與冠心病之間關系,【例】：脂質代謝異常與冠

39、心?。–HD）關系的病例對照研究。選擇了84名CHD患者為病例組，對照組包括醫(yī)院對照87例，健康體檢對照76例。 調查結果如下：,59,脂質代謝異常與冠心病之間聯系的顯著性檢驗設H0：脂質代謝異常與冠心病之間無聯系，即OR＝1 H1：脂質代謝異常與冠心病之間有聯系，即OR＞1檢驗水準α=0.05,,,因υ＝1 P值小于0.01，拒絕H0，說明低密度脂蛋白異常增高與冠心病之間關聯有統(tǒng)計學意義,(ad-bc)2

40、83;n＝ m1·m0·n0·n1,,(41×130-33×43)×247＝ 84×163×74×173 ＝21.55,,60,OR可信區(qū)間Miettinen法：ORL，ORU = OR (1±1.96/√χ )

41、 = 3.76(1±1.96/√21.55) = 2.15～6.58,比值比（OR） 說明低密度脂蛋白增高者發(fā)生冠心病危險為低密度脂蛋白正常者的3.76倍。,結論：P<0.01，OR上限為6.58，下限為2.15 ，說明總體比值比有95％可能在2.15～6.58之間。提示異常升高的低密度脂蛋白很可能與冠心病的發(fā)生有關,OR=ad/bc=(41×130)

42、7;(33×43)=3.76,2,,,61,表4-6 病例組對照組分級資料整理表 暴露分級 0 1 2 3 4 合計病例 c a1 a2

43、 a3 a4 m1對照 d b1 b2 b3 b4 m0合計 n0 n1 n2 n 3 n4 t,（2）暴露分級資料分

44、析 將暴露因素分級進一步進行分析，反應疾病與暴露的劑量反應關系。能檢驗因素作用效果趨勢的一致性，增加判斷因果關系依據① 資料列聯表：2×K 表,62,表4-7 男性每日吸煙支數與肺癌之間關系 每日吸煙支數 0 1~ 5~ 15~病例 2c

45、 33a 250 364 649 對照 27d 55b 293 274 649 合計 29 88 543 638 1298 OR 1.0 8.10 11.

46、52 17.93,合 計,,63,②列聯表χ2檢驗χ2=N[(ΣA2/nRnC)–1]=43.15υ=3 P<0.001③計算各級OR值 以不暴露或低暴露組水平為對照組0支為參考值OR=(a1d)/(b1c) =(33×27)/(55×2)= 8.10(每日吸煙1～4支的比值比) =(250×27)/(293×2)=11.52(每日吸煙5～10支的比

47、值比) =(364×27)/(274×2)=17.93(每日吸煙15支以上的比值比),上述結果說明：病例組與對照組按吸煙水平分級后，其組間差別有非常顯著的統(tǒng)計學意義比值比是隨著吸煙量增加而遞增，即隨著吸煙量增加患肺癌的危險性也增加為進一步證實暴露因素與疾病之間的劑量反應關系，還應進行趨勢檢驗,64,65,②χ2檢驗 χ2=(b-c)2/(b+c) 強調不一致對子數的比較③ 計算OR值

48、OR=c/b④ 計算OR可信區(qū)間,（3）1:1配比資料的分析① 四格表 表4-8 匹配資料四格表 病例 暴露 非暴露　 暴露 a b a+b 非暴露 c d c+d 　合 計 a+c b+d n,,,,,,病例 對照ａ=

49、 ＋ ＋ｂ= － ＋ｃ= ＋ －ｄ= － －,對 照,合 計,表內為對子數,,66,表4-9 Aspirin對腦梗塞復發(fā)影響的病例對照研究,用 藥 20 114 134未用藥 26 19 45對子數合計

50、 46 133 179,未用藥,用藥,對子數合計,腦梗塞復發(fā),腦梗塞未復發(fā),⑤ 實例 用1:1配病例對照研究方法探討口服Aspirin對腦梗塞復發(fā)的影響。將醫(yī)院一年中治愈出院又復發(fā)的腦梗塞患者作為“病例”，以同期出院但未復發(fā)的腦梗塞患者作為對照”，調查出院后應用Aspirin的情況。共 179對病例與對照，其結果見下表：,67,,,,,,,OR的估計 1:1配比的病例對照研究中，比值

51、比為病例有暴露史，而對照無暴露史的對子數與對照有暴露史而病例無暴露史的對子數之比，即：OR=c/b本例：OR=26/114=0.23 說明：口服Aspirin與腦梗塞復發(fā)之間的聯系強度為 0.23，可能為保護因素，即，口服Aspirin可能減少腦梗塞復發(fā),68,口服Aspirin與腦梗塞復發(fā)之間聯系的顯著性檢驗H0：口服Aspirin與腦梗塞復發(fā)之間無聯系，即OR=1。H1：口服Aspirin與腦梗塞復發(fā)之間有聯系，即O

52、R≠1。用下列公式計算：,,結果表明：口服Aspirin與腦梗塞復發(fā)之間有高度顯著的聯系。,χ2=(b-c)2/(b+c)=(114-26) 2/(114+26)=55.3υ=1， P＜0.01,69,OR值的95%可信區(qū)間的計算:ORL , ORU=OR (1±1.96/√χ ) =0.23 (1±1.96/√55.3 ) ORL =0.15 ORU =0.34,結果說明，本例總體比值比有95%的可

53、能在0.15～0.34之間，提示Aspirin可能為保護作用 。,在1:1配比的病例對照研究中，當(b＋c)<40時，用連續(xù)性校正公式檢驗暴露因素與疾病之間的聯系。公式為：,χ2=(|b-c|-1)2/(b+c),（4）控制混雜因素的分析方法比較常用的分析方法：分層分析Logistic回歸模型,70,1）分層分析 將按可能的混雜因素分層，分析暴露因素與疾病間的危險度 粗危險度同分層后危險度不同時，即可以認為

54、有混雜作用存在,71,表4-8 病例對照研究分層資料歸納表注：i為第i層的數據① 計算各層單個四格表的OR值：OR= ad/bc② 計算總的OR值：總ORMH = 公式（4-12）,72,73,③ 計算總的?2值：分層資料總?2亦可用Mantel-Haenszel提出的?2MH方法計算。式中 為 之理論值，即式中 為 之方差，即④ 估計總OR值95%的

55、可信區(qū)間：Miettinen 公式,74,2）Logistic回歸分析：優(yōu)點：能平衡多種混雜因素的作用，篩選出主要的危險因素，其在決定病因和發(fā)病因素中的相對比重適用：因變量為二項分類或多項分類資料的多因素曲線模型如：把患者分類為治愈與未愈、生存與死亡、發(fā)病與未發(fā)病非條件Logistic回歸模型：適用于成組資料條件Logistic回歸模型：適用于配對資料,回歸方程：ln(P/(1－P))=β0+βlX1+…+βiXi β0，

56、β1，…，βi：Logistic回歸系數ln(P/(1－P))：比值的自然對數，簡稱對數比值(log odds)，也稱為Logit P；βi ：在其他自變量不變的條件下，Xi每改變一個測量單位時所引起的比值的自然對數的改變量βi值估計：最大似然法β為OR的自然對數值，OR=exp(β),75,76,四、偏倚及其控制1. 常見三大類偏倚(1)選擇偏倚 選擇研究對象方法不當 結果偏離真實 選

57、入者、未選入者 特征的系統(tǒng)差異，常產生于研究設計階段,,77,1)住院率偏倚（Berkson偏倚） 若某因素與某病不存在聯系，從醫(yī)院選擇病例和對照時，因不同病具有某因素的人住院率不同，導致該因素與該病形成聯系，同樣可能掩蓋存在的聯系。 評價從醫(yī)院選擇病例和對照的病例對照研究是否存在 Berkson偏倚，考慮：① 研究的暴露因素的暴露是否是住院的直接原因② 病例和對照人群是否是互相排斥的,78,2)現患病例-新病

58、例偏倚（又稱存活病例偏倚，奈曼偏倚）,79,3)選擇性轉診偏倚 重病 轉診 病因與一般不同 合并癥 單選 偏倚,,,,,,,80,4)檢診機會偏倚 與致病無關的因素引起癥狀而就診，發(fā)現了早

59、期病人，被認為是病因如：雌激素——陰道出血——子宮頸癌早檢實際：雌激素——陰道出血——早檢者多——發(fā)現機會多5)無應答偏倚 無應答——樣本不全——特征差異——偏倚,81,(2)信息偏倚 又稱觀察性偏倚，測量性偏倚，指收集資料階段由于測量暴露或結局材料的方法缺陷，各組之間產生了系統(tǒng)誤差1）回憶偏倚 暴露事件久遠——記憶不清 病例的特殊回憶——“暴露”信息重,82,2)調查偏倚

60、 調查地點 病例 統(tǒng)一調查表未用 態(tài)度 調查 條件不等 調查時間 病例、對照不同人 對照 調查或時間間隔 ……,83,(3)混

61、雜偏倚 在研究暴露與疾病因果關系時，有許多其它危險因子所產生的效應干擾著所研究的危險因子與其所產生的效應，使兩類效應混雜 混雜作用 研究因素 效應 其它因素 效應,,,特征： 1)是疾病的一個危險因素； 2)與研究的暴露因素有聯系； 3)不是暴露、疾病的中間環(huán)節(jié)。,,,同一疾病,,84,2. 偏

62、倚的控制關鍵：清楚地預測及估計出偏倚。三階段控制：設計、實施、分析階段。(1)設計 隨機選對象，多醫(yī)院、醫(yī)院加社區(qū)，用新病例，非老對象。 配比、限定、隨機化。(2)實施 完善調查表，人員培訓，盲法，標準化測量。(3)分析 分層、標準化、多因素。,85,五、優(yōu)勢與局限1. 優(yōu)勢(1)特別適于罕見病的研究，有時是唯一可行的方法；(2)對疾病可較快得到危險因素的估計；(3)省財、人、物

63、力、易組織實施；(4)既可檢驗假設因素，又可探索病因；(5)還可用于療效、預后等方面的研究2. 局限(1)不適于人群低危險因素暴露的研究；(2)偏倚較大；(3)暴露與時間的先后關系難判斷，故不能證實因果聯系,86,六、病例對照研究的衍生類型 在經典的病例對照研究基礎上衍生出了若干種新的方法，克服了經典方法本身的一些缺陷，主要包括： 巢式病例對照研究 病例－隊列研究 病例－病例研

64、究 病例交叉研究 單純病例研究 病例－時間－對照設計,end,1. 巢式病例對照研究(1)定義：是在一個隊列基礎上的病例對照研究或隊列研究與病例對照研究結合的設計形式(2)研究設計：,87,(3)特點：① 暴露、發(fā)病時序同隊列研究，符合因果推論要求② 以人群為基礎，收集資料先于發(fā)病，選擇偏倚和調查偏 倚較?、?準確反映發(fā)病前該標志狀態(tài)，不受發(fā)病后疾病的影響④ 病例組與對照組產生于同一隊列

65、，代表性與可比性好⑤ 研究樣本較隊列研究小，節(jié)約人力、物力⑥ 利用已建立的隊列和相應標本庫，無須長期隨訪，節(jié)省 費用⑦ 新建隊列和標本庫需較大人力、物力，不適于非常罕見 疾病的研究,88,(4)論證強度近似于隊列研究，低偏倚、高效益分子流行病學研究時可考慮為首選方案,89,2.病例隊列研究在隊列建立后，以隨機抽樣或分層隨機抽樣從隊列中抽出一個有代表性的子隊列作為對照，研究結束時，將隊列中發(fā)病的全部病例作為病例組

66、增強對照組代表性不同病例組與同一對照組比較同一個隊列開展多項研究時，不需要重復選取對照對照組中的病例既作為病例又作為對照,90,3. 病例病例研究(1)定義：不用專門設立對照組，通過對不同基因型病例危險因素暴露史的對比分析，來研究疾病的遺傳與環(huán)境的交互作用(2)研究要點：1)研究的對象：以人群為基礎的新發(fā)病例為首選。2)研究的前提：基因型應與研究的暴露或環(huán)境因素獨立或不影響環(huán)境因素的暴露如：乙醇脫氫酶的變異被認為是乙

67、醇中毒和酒精中毒性肝病的危險因素，脫氫酶遲緩性代謝基因變異的人因酒后更易發(fā)生顏面潮紅反應，因而趨于少飲酒,91,3)研究的局限性：只能用于研究遺傳因素和環(huán)境因素的交互作用。不能分析遺傳、環(huán)境因素的主效應，不宜應用于環(huán)境因素之間的交互作用的研究4)研究的優(yōu)點：無需專門選擇對照組，避免對照選擇不當引起的偏倚和標本收集檢測的各種問題；樣本量也少于傳統(tǒng)的病例對照研究，高效、節(jié)省經費和人力；適用于研究遺傳、環(huán)境交互作用的初篩,92,93,

68、某種療法的效果某種藥物的療效某藥物不良反應影響預后的因素,評價,治療病因預防,重要貢獻,,循證醫(yī)學,B 級水平證據,癌 癥心血管病,臨床,,,,,,,,一、隊列研究概述,第五節(jié) 隊列研究,94,研究時向：因 果,病例對照研究的延續(xù),前瞻研究定群研究隨訪研究,隊列研究,,隊列：共同暴露于某因素或具有共同特征的一組人群。,非試驗性研究，在循證醫(yī)學證據等級中為Ⅱ級證據,95,在“自然

69、狀態(tài)”下，根據某暴露因素的有無將選定的研究對象分為暴露組和非暴露組，隨訪觀察兩組疾病及預后結局（發(fā)病、治愈、藥物反應、生存、死亡等），以驗證暴露因素與研究疾病之間有無因果聯系的觀察分析方法。,1. 隊列研究的概念,暴露組：暴露于（接受）某因素的隊列。非暴露組：未暴露于（未接受）該因素的隊列。如：臨床評價某種療法或藥物的效果或副作用時，在患同一種病人中：暴露組：接受該療法或某藥物的病人非暴露組：接受其它某療法或藥物的病人,