對藥典一部收載的中藥注射劑品種全部增加了重金屬和有害元素限度

1、第二章 藥品質量標準與藥典,第一節(jié) 藥品質量管理,一、藥品管理規(guī)范（1） «藥品生產管理規(guī)范» （Good Manufacturing Practices，簡稱GMP） 對藥品各方面，如人員、廠房、設備、原輔料、工藝、質監(jiān)、衛(wèi)生、包裝、倉儲和銷售等嚴格控制，實行全過程的質量管理。生產廠家為了生產出符合標準的藥品，必須按照GMP的規(guī)定組織生產，嚴格把關。,（2） «藥品臨床試驗管理規(guī)范

2、87; (Good Clinical Practice,簡稱GCP) 是臨床試驗全過程的標準規(guī)范。制定GCP的目的在于保證臨床試驗全過程的規(guī)范化、結果科學可靠、保護受試者的權益并保證其安全。我國1986年起開始了解國際上的GCP信息，1999年9月1日正式頒布并實施«藥品臨床試驗管理規(guī)范»。,（3） «藥品非臨床研究質量管理規(guī)范»（Good Laboratory Practice G

3、LP） 是關于藥品非臨床研究中實驗設計、操作、記錄、報告、監(jiān)督等一系列行為和實驗室條件的規(guī)范。通常包括對組織機構和工作人員、實驗設施、儀器設備和實驗材料的規(guī)定，要求制定標準操作規(guī)程即SOP，對實驗方案、實驗動物、資料檔案都有明確的規(guī)定。,（4） «藥品經營質量管理規(guī)范» (Good Supply Practice, GSP) 是控制藥品流通環(huán)節(jié)有可能發(fā)生質量問題的因素，從而防止質量事故發(fā)生

4、的一整套管理程序，現(xiàn)行的GSP是2000年4月由國家藥監(jiān)局發(fā)布，2000年7月1日起實施，是國家藥監(jiān)局發(fā)布的一部在推行上具有強制性的行政規(guī)章。是我國第一部納入法律范疇的GSP。,（5） «中藥材生產質量管理規(guī)范» (Good Agriculturing Practice, GAP) 是中藥種植（養(yǎng)殖）的標準化，應遵循GAP原則，GAP是1998年由歐盟最先提出的，是對藥材種植生產全過程的控制標準和程序規(guī)范

5、，主要解決原料的集中、質量的均一和穩(wěn)定性，GAP只是一個大原則，具體每味藥材需有各自的SOP（操作規(guī)程），滿足符合GAP標準的藥材的種植是中藥生產的第一車間。,（6） «中藥提取生產質量管理規(guī)范» (Good Extraction Practice, GEP) GEP過程涉及提取、濃縮、層析、結晶、過濾、干燥等單元操作，制定嚴格的GEP規(guī)則，對中藥最終質量的影響以及穩(wěn)定、提高中藥的療效非常重要。在GEP規(guī)

6、則中，既要體現(xiàn)中藥整體和平衡的特征，又要重視個體和制造過程中的每個環(huán)節(jié)，單元操作都要有明確的數(shù)字化的質量標準，GEP是中藥生產的第二車間的標準。（7）GIP—仿制藥管理規(guī)范,二、藥品標準 藥品標準是國家對藥品質量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術規(guī)定，是藥品生產、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。,我國制定藥品質量標準的指導思想： 中藥標準立足于特色，西藥標準立足于趕超。,我國現(xiàn)行藥品質量標準,1. 中華人民共和

7、國藥典，簡稱中國藥典 2. 中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準，簡稱部 頒標準,自2001年12月1日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》中第三十二條規(guī)定“藥品必須符合國家藥品標準”。明確取消了地方藥品標準。從2001年12月1日起至2002年11月30日，國家藥品監(jiān)督管理局對《藥品管理法》修訂前按照當時實行的地方藥品標準批準生產的藥品品種，逐個進行審查，經審查，對符合《中華人民共和國藥品管理法》有關規(guī)定的，納入國家

8、藥品標準，可以繼續(xù)生產；對不符合規(guī)定的，立即停止該品種的生產并撤銷其批準文號。,《藥品法》第十二條 藥品生產企業(yè)必須對其生產的藥品進行質量檢驗；不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制的，不得出廠。,一、藥典知識,一、中國藥典基本知識 （一）中國藥典的歷史沿革 建國以來，先后出版了七版藥典，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、200

9、5及2010年版藥典，現(xiàn)行使用的是中國藥典（2010年版）。其英文名稱是 Chinese Pharmacopiea，縮寫為ChP（2010）。,藥典是國家關于藥品標準的法典，是國家管理藥品生產與質量的依據(jù)，和其他法令一樣具有約束力。,中國藥典（2010年版）分為一、二、三部。,2010年版《中國藥典》分為三部出版，一部為中藥，二部為化學藥，三部為生物制品。2010年版《中國藥典》收載品種4600余種，其中新增1300余種，基本覆蓋國家基

10、本藥物目錄品種和國家醫(yī)療保險目錄品種。,在藥品安全性方面，除在附錄中加強安全性檢查總體要求外，在品種正文標準中也大幅度增加或完善安全性檢查項目，進一步提高對高風險品種的標準要求，進一步加強對重金屬或有害元素、雜質、殘留溶劑等的控制，并規(guī)定眼用制劑按無菌制劑要求，明確用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的外用劑型均按無菌要求。新版藥典的附錄和凡例等通用性、基礎性技術規(guī)定與要求，對藥典以外的所有上市藥品都有直接的作用和影響力。,在有效性和質量可控性方面，除新

11、增和修訂相關的檢查方法和指導原則外，在品種正文標準中增加或完善有效性檢查項目，大幅度增加了符合中藥特點的專屬性鑒別，含量測定采用了專屬性更強的檢查方法，增加溶出度、含量均勻度等檢查項目。,2010年版《中國藥典》重點藥品標準的系統(tǒng)性提高工作，對高風險藥品尤為重視。對藥典一部收載的中藥注射劑品種全部增加了重金屬和有害元素限度標準;此外對于其他注射劑品種的標準也不同程度地增加了對產品安全性、有效性及質量可控性等方面的質控要求，這些措施對于解

12、決注射劑、特別是中藥注射劑的安全性問題必將起到積極的作用。,二、中藥標準整體水平全面提升,（一）中藥收載品種數(shù)量大幅度提高新版藥典收載中藥材、中藥飲片、中成藥和中藥提取物標準大幅提升，一舉改變和扭轉長期以來收載品種少、基礎差，尤其是中藥飲片缺乏標準的局面。在中藥資源保護及其相關標準技術創(chuàng)新得到跨越式發(fā)展。,（二）中藥品種分別增加和完善了安全性質控指標,一是在中藥附錄中加強安全性檢查總體要求。如在附錄制劑通則中，口服酊劑增訂甲醇限量檢查

13、，橡膠膏劑首次提出不得檢出致病菌檢查要求等;在附錄檢測方法中，新增二氧化硫殘留量測定法、黃曲霉毒素測定法、滲透壓摩爾濃度測定法、異常毒性檢查法、降壓物質檢查法、過敏反應檢查法、溶血與凝聚檢查法等。,二是在中藥正文標準中增加或完善安全性檢查項目。如對易霉變的桃仁、杏仁等新增黃曲霉素檢測，方法和限度與國際一致;在正文標準中全面禁用苯作為溶劑;對工藝中使用有機溶劑的均檢查有機溶劑殘留;對川烏、草烏、馬錢子等劇毒性飲片，采用高效液相色譜法（HP

14、LC）等更先進、更精確的方法加以限量檢查。,三是在重金屬和有害元素控制方面，新版藥典采用電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）測定中藥中砷、汞、鉛、鎘、銅的含量;對一部所有中藥注射劑及枸杞子、山楂、人參、黨參等用藥時間長、兒童常用的品種均增加了重金屬和有害元素限度標準。,（三）解決了中藥飲片標準的問題,2010年版《中國藥典》的一個主要特點就是，大幅增加了中藥飲片標準的收載數(shù)量，初步解決了長期困擾中藥飲片產業(yè)發(fā)展的國家標準較少、地方炮制規(guī)

15、范不統(tǒng)一等問題。對于提高中藥飲片質量，保證中醫(yī)臨床用藥的安全有效，推動中藥飲片產業(yè)健康發(fā)展，將起到積極的作用。,（四）大幅增加符合中藥特點的專屬性鑒定,一是中藥標準中不再使用顏色或沉淀的化學反應和光譜鑒別方法。二是標準中大幅增加橫切面或粉末顯微鑒別。2005年版藥典共收載顯微鑒別620項;2010年版僅新增顯微鑒別就達633項，所有的藥材和飲片及含生藥粉的中成藥基本都增加了專屬性很強的橫切面或粉末顯微鑒別。三是標準中大量使用專屬性較

16、強的薄層色譜（TLC）鑒別技術。2005年版藥典共收載薄層色譜鑒別1507項;2010年版藥典僅新增薄層色譜鑒別就達2494項，除礦物藥外均有專屬性強的薄層鑒別方法。,三、現(xiàn)代分析技術廣泛應用,一是擴大了對成熟新技術方法的收載。如附錄中新增離子色譜法、核磁共振波譜法、拉曼光譜法指導原則等。中藥品種中采用了液相色譜/質譜聯(lián)用、DNA分子鑒定、薄層-生物自顯影技術等方法，以提高分析靈敏度和專屬性，解決常規(guī)分析方法無法解決的問題。新增藥品微生

17、物檢驗替代方法驗證指導原則、微生物限度檢查法應用指導原則、藥品微生物實驗室規(guī)范指導原則等，以縮小附錄在微生物方面與國外藥典的差距。,二是進一步擴大了對新技術的應用,除在附錄中擴大收載成熟的新技術方法外，品種正文中進一步擴大了對新技術的應用。藥典一部根據(jù)中醫(yī)藥理論和中藥成分復雜的特點，建立能反映中藥整體特性的方法，將反映中藥內在質量整體變化情況的色譜指紋圖譜技術應用到藥品標準中，以保證質量的穩(wěn)定均一。,《中國藥典》英文版 《臨床用

18、藥需知》 各年的增補本 藥典注釋 操作標準：中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準——藥品檢驗操作規(guī)程,（二）中國藥典的基本結構和內容,藥典的內容一般分為凡例、正文、附錄和索引四部分。,凡例（General Notices） 把一些與標準有關的、共性的、需要明確的問題，以及采用的計量單 位、符號與專門術語等，用條文加以規(guī)定，以避免在全書中重復說明。,2. 正文（Monographys）

19、 是藥典的主要內容，為所收載藥品或制 劑的質量標準。,3. 附錄（Appendix） 附錄部分記載了制劑通則、生物制品通則、一般雜質檢查方法、一般鑒別試驗、有關物理常數(shù)測定法、試劑配制法以及色譜法、光譜法等內容。,4. 索引（Index） 中文索引（漢語拼音索引）和英文名稱 索引。,三、中國藥典采用的計量單位、符號與專業(yè)術語,（一）計量單位和符號 長 度：米 m;分

20、米 dm；厘米 cm ；毫米 mm； 微米 um；納 米 nm； 體 積：升 L；毫升 mL；微升 uL； 質 量：千克 kg；克 g；毫克 mg；微克 ug；納 克 ng； 壓 力：兆帕 MPa；千帕kPa；帕Pa；,動力黏度：帕秒 Pa﹒s；運動黏度：平方毫米每秒mm2/s波 數(shù)：負一

21、次方厘米cm-1密 度：千克每立方米 kg/m3 ； 克每立方厘米 g/cm3；放射性活度：吉貝可 GBg ；兆貝可 MBg；千貝克 kBg；貝克 Bg,（二）專業(yè)術語1、溶解度：溶解度是藥品的一種物理性質，是指藥品在溶劑中的溶解能力。藥典中的溶解度是指在各品種項下選用的溶劑中的溶解性能。藥品的近似溶解度以下列各詞表示：

22、極易溶解：系指溶質能在（1g或1ml）溶劑不到1ml中溶解。易溶：系指溶質能在（1g或1ml）溶劑1ml不到10ml中溶解。溶解:系指溶質能在（1g或1ml）溶劑10ml不到30ml中溶解。,略溶：系指溶質能在（1g或1ml）溶劑30ml不到100ml中溶解。微溶：系指溶質能在（1g或1ml）溶劑100ml不到1000ml中溶解。極微溶解：系指溶質能在（1g或1ml）溶劑1000ml不到10000ml中溶解。幾乎不榮或不溶：系

23、指溶質能在（1g或1ml）溶劑10000ml中不完全溶解。,實驗方法：除另有規(guī)定外，稱取研成細粉的供試品或量取液體供試液，置于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5min強力振搖30s；觀察30min內的溶解情況，如看不見溶質顆粒或液滴時，即為完全溶解。,2、溫度水浴溫度出另有規(guī)定外，均指98-100℃熱水 系指70-80℃微溫或溫水 40-50℃室溫

24、 10-30℃冷水 2-10℃冰浴 0℃放冷 指放冷至室溫,3、百分比用“％”符號表示，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有規(guī)定外， 系指溶液100ml中含有溶質若干克；乙醇的百分比，系指在20℃時容量的比例。 此外，根據(jù)需要可采用下列符號： 　　?。?(g

25、/g) 　　表示溶液100g中含有溶質若干克；％ (ml/ml) 表示溶液100ml中含有溶質若干毫升； 　　　％ (ml/g) 　表示溶液100g中含有溶質若干毫升； ％ (g/ml) 表示溶液100ml中含有溶質若干克。,4、液體的滴，系在20℃時，以1.0ml水為20滴進行換算。 　　 5、溶液后記錄的“(1→10)”等符號，系指固體溶質1.0g或液體溶質1.0ml加溶劑 使成10ml的溶液；未指明用何種溶劑時，均系指

26、水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物， 品名間用半字線“－”隔開，其后括號內所示的“：”符號，系指各液體混合時的容量 比例。,四、標準品、對照品及選用原則,標準品:系指用于生物檢定，抗生素或化 學藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位（或μg）計，以國際標準品進行標定。對照品：系指在用于檢測時，除另有規(guī)定外，均按干品（或無水物）進行計算后使用的標準物質。,選用原則 標準品與對照品（不包括色譜用的內標物質）均由國家藥品監(jiān)

27、督管理部門指定的單位制備、標定和供應，標準品與對照品的建立或變更其原有的活性或成分和含量，應與原標準品、對照品或國際標準品進行對比，并經過協(xié)同標定和一定的工作程序進行技術審定，標準品與對照品均應附有使用說明書、質量要求（包括水分等）、使用效期和裝量等。,五、取樣量的有關要求,1、取樣的準確度、精密度 試驗中的供試品與試液等“稱量”或“量取”的量均用數(shù)字表示，其精確度可根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)字位數(shù)來確定。如稱取“0.1g”，系指稱取量

28、可為0.06～0.14g，稱取“2g”系指稱取量應準確至所取重量可為1.5～2.5g，稱取“2.0g”，系指稱取量可為1.95～2.05g，稱取“2.00g”系指稱取量可為1.995～2.005g。用量具；取用量為“約”若干時，系指取量不得超過規(guī)定量的±10%。,規(guī)定精密稱定時，系指稱取量應準確至所稱取量的1/1000；規(guī)定稱定時，應準確至稱取量的1/100；規(guī)定精密量取時，系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的

29、精密度的要求；規(guī)定“量取”時，可用量筒或按量取體積的有效數(shù)字為數(shù)選。,恒重 除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量。干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1小時后進行；熾灼至恒重的第二次稱重應在繼續(xù)熾灼30分鐘后進行。,“按干燥品（或無水物，或無溶劑）計算” 除另有規(guī)定外，應取未經干燥（或未去水，或未去溶劑）的供試品進行試驗，并將計算中的取用量按檢查 項

30、下測得的干燥失重（或水分，或溶劑）扣除。,試驗中的“空白試驗” 系指在不加供試品或以等量溶劑替代供試液的情況下，按同法操作所得的結果；含量測定中的“并將滴定的結果用空白試驗校正”，系指按供 試品所耗滴定液的量（ml）與空白試驗中所耗滴定液量（ml）之差進行計算。 　　試驗時的溫度 未注明者，系指在室溫下進行；溫度高低對試驗結果有顯著影響 者，除另有規(guī)定外，應以25℃±2℃為準。,六、試藥、試液、指示

31、劑 1、試驗用的試藥 除另有規(guī)定外，均應根據(jù)附錄試藥項下的規(guī)定，選用不同等級并符合國家標準或國務院有關行政主管部門規(guī)定的試劑標準。試液、緩沖液、指示 劑與指示液及滴定液等均應符合附錄的規(guī)定或按照附錄的規(guī)定制備。 2、試驗用水 除另有規(guī)定外，均系指純化水。酸堿度檢查所用的水，均系指新沸并放冷至室溫的水。,3、乙醇 未指明濃度時均系指95%（ml/ml）的乙醇。 4、溶液的澄清度檢查 除以水為

32、溶劑可不標明外，對用酸、堿或有機溶劑將原料藥制成一定濃度的溶液作澄清度檢查時，其標題均應標明何種溶液的澄清度。 　5、酸堿性試驗 如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙。,七、檢驗方法和限度 　　 1、本版藥典收載的藥材及制劑，均應按規(guī)定的方法進行檢驗，如采用其他方法， 應將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗，根據(jù)試驗結果掌握使用，但在仲裁時仍以本版藥典規(guī)定的方法為準。,2、藥品的含量（%），除另有注明

33、者外均按重量計。如規(guī)定上限為 100％以上時，系指用本版藥典規(guī)定的分析方法測定時可能達到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度允許偏差，并非真實含量；如未規(guī)定上限時，系指不超過101.0％。制劑中規(guī)定的含量限度范圍，是根據(jù)該藥味含量的多少、測定方法、生產過程和貯 存期間可能產生的偏差或變化而制定的，生產中應按標示量100％投料。,3、標準中規(guī)定的各種純度和限度數(shù)值以及制劑的重（裝）量差異，系包括上 限和下限兩個數(shù)值本身及中間數(shù)值，規(guī)定的這些數(shù)值不論

34、是百分數(shù)還是絕對數(shù)字，其最后一位數(shù)字都是有效位。試驗結果在運算過程中，可比規(guī)定的有效數(shù)字多保留一位數(shù)，而后根據(jù)有效數(shù)字的修約規(guī)定進舍至規(guī)定有效位。,1、美國藥典 The United States Pharmacopoeia，縮寫USP，目前為32版，即USP（32） 美國國家處方集 The National Formulary，縮寫NF，目前為27 版，即NF（27）,二、幾種常用外國藥典簡介,以上二者合并為一冊，縮

35、寫為 USP（32）— NF（27） 2002年起每年一版，USP（25）—NF（20） 為亞洲版專版藥典首版。,3．日本藥局方 縮寫JP，目前為2005年，15 版，即JP（15）,2．英國藥典 British Pharmacopoeia，縮寫B(tài)P，目前為2005 年版，即BP（22）,4．歐洲藥典 European Pharmacopoeia，縮寫Ph.Eup，目前為第五版，2

36、005年增補本。歐洲藥典對其成員國，與本國藥典具有同樣約束力，并且互為補充。 5．國際藥典 The International Pharmacopoeia，縮寫Ph.Int，目前為第三版，由世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布。,二、藥品檢驗工作基本程序,藥品檢驗工作基本程序,,,取樣,鑒別,含量測定,檢查,,,提取,純化,,,,,,樣品制備,,,記錄,報告,,一、藥品檢驗工作基本程序（一）取樣（Sample） 要考慮取樣的科

37、學性、真實性與代表性,1. 基本原則 均勻、合理,2. 特殊裝置 如固體原料藥用取樣探子取樣,1.抽取樣品法：當藥品經包裝為箱或袋時，且數(shù)量較大，可隨機從大批樣品中取出部分箱或袋，隨機取出一定樣品。2.圓錐四分法：將樣品堆積成正圓錐形，將圓錐上部壓平，然后從圓錐上部十字狀垂直向下切開，分成四份，取對角的兩等份混勻，直至得到最后樣品量3.分層取樣法：吸管從容器中分層取樣，然后將樣品混勻,（二）鑒別（Identifcation）

38、 判斷已知藥物及其制劑的真?zhèn)危徊捎靡唤M（二個或幾個）試驗項目全面評價一個藥物。,1 .性狀（Description） 性狀項下記述藥品的外觀、臭、味和一般的穩(wěn)定性情況，溶解度以及物理常數(shù)等。 （1） 外觀、臭、味和穩(wěn)定性； （2） 溶解度； （3） 物理常數(shù) 物理常數(shù)包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質

39、量的主要指標之一。構成法定藥品質量標準，測定方法收載于藥典附錄。,2 .顯微鑒別,(1)化學鑒別法,例：苯甲酸 [鑒別] 取本品約0.2g，加4%氫氧化鈉溶液15ml，振搖，濾過，濾液中加三氯化鐵試液2滴，即生成赭色沉淀。 （2）光譜鑒別,3 .理化鑒別,（3）色譜鑒別 TLC法——應用最多（Rf、顏色、熒光） GC法 ——適用于含揮發(fā)性成分的藥物 HPLC法——常與含量測定同時進行,（三）檢

40、查 1、按制劑通則有關要求進行檢查。 2、雜質檢查。,（四）含量測定,判斷一個藥物的質量是否符合要求，必須全面考慮鑒別、檢查與含量測定三者的檢驗結果。,二、記錄及報告 必須有檢驗人員、復核人員及部門負責人簽名或蓋章，必要時由檢驗單位蓋章。,（一）原始記錄 完整、真實、具體、清晰,1. 供試品情況（名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、來源、外觀、包裝等）；,2. 日期（取樣、檢驗、報告等）；,3

41、. 檢驗情況（依據(jù)、項目、操作步驟、數(shù)據(jù)、計算結果、結論等）；,4. 若需涂改，只可劃線，重寫后要簽名；,涂改方式：劃兩條細線，在右上角寫正確數(shù)字，并簽名,張杰,2,張杰,05,張杰,3,5. 記錄完成后，需復核。復核后的記錄，屬內容和計算錯誤的，由復核人負責；屬檢驗操作錯誤的，由檢驗人負責。,品名 包裝規(guī)格批號 廠牌來源數(shù)量 取樣日期取樣數(shù)量 報告日

42、期檢驗依據(jù)檢驗記錄結論復核人 檢驗人,（二） 檢驗報告書 完整、簡潔，結論明確。除無操作步驟外其 它內容同原始記錄。,1. 全面檢驗均符合質量標準。如：,（三）結論,本品為“維生素C”，符合中國藥典（2005年版）的規(guī)定。,三、計量儀器認證要求,（1）經計量檢定合格；（2）具有正常工作所需的環(huán)境條件；（3）具有稱職的保存、維護、使用人員；（4）具有完善的管理制度。,第

43、四節(jié) 分析樣品的制備一、取樣二、樣品的制備 供試品制備的原則： 最大限度地保留被測定成分，除去干擾物質，將被測定成分濃縮至分析方法最小檢測限所需濃度。,對于同一成分在不同的劑型中所采用的提取、分離、凈化方法可能完全不同，例如欲對制劑中馬錢子成分士的寧生物堿進行分析，當馬錢子存在于劑中，樣品應先蒸去乙醇，再根據(jù)生物堿的性質特點，選擇提取、分離方法；如存在于蜜丸中，則應考慮大量蜂蜜的存在對

44、提取分離的影響，所以首先要加硅藻土作為稀釋劑，與蜜丸研勻，干燥。,（一）提取,1、溶劑提取法,選用適當?shù)娜軇⒅兴幹苿┲械谋粶y成分溶出的方法稱溶劑提取法。溶劑的選擇應遵循“相似相溶”原則。,常用提取方法：溶劑提取法又可分為冷提取、熱提取和物理提取法。,①萃取法 適用于液體制劑的處理方法，此法簡便、快速，據(jù)所用萃取溶劑不同，萃取的效率高低取決于所選用的溶劑，溶質在有機相和水相的分配比越大，萃取效果越好。,②冷浸法

45、本法適用于固體樣品的提取，方法簡便。將樣品粉碎后精密稱取一定量置具塞容器內加入溶劑，浸泡一定時間。整個浸提過程是指溶媒溶解、分散其有效成分而變成浸出液的全部過程。冷浸法的優(yōu)點是適宜遇熱不穩(wěn)定成分的提取，且提取的雜質少，樣品純凈。,③回流提取法 本法是以有機溶劑作溶媒，用回流裝置，加熱回流提取，提取至一定時間后，濾出提取液，經處理后制成供試品溶液。本法主要用于固體制劑的提取，對熱不穩(wěn)定或具有揮發(fā)性的組分不宜用回流提取法提取。,④連續(xù)回流

46、提取法 連續(xù)回流提取法使用索氏提取器連續(xù)進行提取，操作簡便，節(jié)省溶劑，提取效率高，遇熱易破壞的成分不宜用此法。,,索氏提取器1．冷凝管 2．溶劑蒸氣上升管 3．虹吸管 4．裝有藥粉的濾紙袋 5．溶劑 6．水浴,⑤超聲提取法 超聲波提取法是將樣品置適當?shù)娜萜髦?，加入提取溶劑，放入超聲振蕩器中提取。超聲提取能使樣品粉末更好地分散于溶劑中，提高提取效率和提取速度。本法特點是提取效率高，操作簡便。,⑥超臨界流體萃取(Superi

47、tical Fluid Extraction，以下簡稱SFE) 是一項發(fā)展很快、應用很廣的實用性新技術。傳統(tǒng)的提取物質中有效成份的方法，如水蒸汽蒸餾法、減壓蒸餾法、溶劑萃取法等，其工藝復雜、產品純度不高，而且易殘留有害物質。超臨界流體萃取是利用流體在超臨界狀態(tài)時具有密度大、粘度小、擴散系數(shù)大等優(yōu)良的傳質特性而成功開發(fā)的。它具有提取率高、產品純度好、流程簡單、能耗低等優(yōu)點。,什么是超臨界： 任何一種物質都存在三種相態(tài)-

48、---氣相、液相、固相。三相呈平衡態(tài)共存的點叫三相點。液、氣兩相呈平衡狀態(tài)的點叫臨界點。在臨界點時的溫度和壓力稱為臨界溫度和臨界壓力。不同的物質其臨界點所要求的壓力和溫度各不相同。超臨界流體(SCF)是指在臨界溫度（Tc）和臨界壓力(Pv)以上的流體。高于臨界溫度和臨界壓力而接近臨界點的狀態(tài)稱為超臨界狀態(tài)。,超臨界萃取的原理 超臨界流體萃取分離過程的原理是利用超臨界流體的溶解能力

49、與其密度的關系，即利用壓力和溫度對超臨界流體溶解能力的影響而進行的。在超臨界狀態(tài)下，超臨界流體具有很好的流動性和滲透性，將超臨界流體與待分離的物質接觸，使其有選擇性地把極性大小、沸點高低和分子量大小的成分依次萃取出來。當然，對應各壓力范圍所得到的萃取物不可能是單一的，但可以控制條件得到最佳比例的混合成分，然后借助減壓、升溫的方法使超臨界流體變成普通氣體，被萃取物質則完全或基本析出，從而達到分離提純的目的，所以在超臨界流體萃取過程是由萃取

50、和分離組合而成的。,,這種流體(SCF)兼有氣液兩重性的特點，它既有與氣體相當?shù)母邼B透能力和低的粘度，又兼有與液體相近的密度和對許多物質優(yōu)良的溶解能力。,超臨界流體（ＳＣＦ）的選取 溶質在某溶劑中的溶解度與溶劑的密度呈正相關，SCF也與此類似。因此，通過改變壓力和溫度，改變SCF的密度，便能溶解許多不同類型的物質，達到選擇性地提取各種類型化合物的目的?？勺鳛镾CF的物質很多，如二氧化碳、一氧化亞氮、六氟化硫、乙烷、甲醇、氨

51、和水等。其中二氧化碳因其臨界溫度低（Ｔc＝31.3℃),接近室溫；臨界壓力小(Ｐv＝7.15MPa)，擴散系數(shù)為液體的100倍，因而具有驚人的溶解能力。且無色、無味、無毒、不易燃、化學惰性、低膨脹性、價廉、易制得高純氣體等特點，現(xiàn)在應用最為廣泛。,二氧化碳超臨界萃取的溶解作用 在超臨界狀態(tài)下，CO2對不同溶質的溶解能力有以下規(guī)律： 親脂性、低沸點成分可在104KPa以下萃取，如揮發(fā)油、烴、酯、內酯、醚、環(huán)氧化合

52、物等。 化合物的分子量愈大，愈難萃取。分子量在200～400范圍內的組分容易萃取，高分子量 物質(如蛋白質、樹膠和蠟等)則很難萃取。 化合物的極性基團( 如-OH、-COOH等)愈多，則愈難萃取。如糖、氨基酸的萃取壓力則要4×104KPa以上；,超臨界CO2萃取的特點 1、可以在接近室溫(35-40℃)及CO2氣體籠罩下進行提取，有效地防止了熱敏性物

53、質的氧化和逸散，完整保留生物活性，而且能把高沸點，低揮發(fā)、 易熱解的物質在其沸點溫度以下萃取出來。2、由于全過程不用有機溶劑，因此萃取物絕無殘留溶媒，同時也防止了提取過程對人體的毒害和對環(huán)境的污染，100%的純天然，符合當今“綠色環(huán)?！?、“回歸自然”的高品位追求。3、控制工藝參數(shù)可以分離得到不同的產物，可用來萃取多種產品，而且原料中的重金屬、無機物、塵土等都不會被CO2溶解帶出。,4、蒸餾和萃取合二為一，可以同時完成蒸餾和萃取兩個過

54、程，尤其適用于分離難分離的物質，如有機混合物、同系物的分離精制等 。 5、能耗少；熱水、冷水全都是閉路循環(huán)，無 廢水、廢渣排放。CO2也是閉路循環(huán)，僅在排料時帶出少許，不會污染環(huán)境。由于能耗少、用人少、物料消耗少，所以運行費用非常低。 因此，CO2特別適合天然產物有效成分的提取。對于天然物料的萃取，其產品真正稱得上是100%純天然的“綠色產品”。,影響超臨界萃取的主要因素1、密度：溶劑強度與SCF的密度有關。溫度一定時

55、，密度(壓力)增加，可使溶劑強度增加， 溶質的溶解度增加。2、夾帶劑：適用于SFE的大多數(shù)溶劑是極性小的溶劑，這有利于選擇性的提取，但限制了其對極性較大溶質的應用。因此可在這些SCF中加入少量夾帶劑（如乙醇等）以改變溶劑的極性。加一定夾帶劑的SFE-CO2可以創(chuàng)造一般溶劑達不到的萃取條件，大幅度提高收率。 3、粒度：溶質從樣品顆粒中的擴散，可用Fick第二定律加以描述。粒子的大小可影響萃取的收率。一般來說，粒度小有利于 SFE-CO

56、2萃取。 4、流體體積：提取物的分子結構與所需的SCF的體積有關。 增大流體的體積能提高回收率。,超臨界萃取技術的應用及前景展望1、食品工業(yè) ：植物動物油脂的提取及脫色等。2、醫(yī)藥、化妝品 ：魚油中的高級脂肪酸(EPA、DHA等）的提?。凰幮С煞?生物堿、甙等)的提取化妝品原料(美膚　效果劑、表面活性劑等)的提取。3、化學工業(yè)：石油殘渣油的脫瀝；原油的回收、潤滑油的再生；烴的分離、煤液化油的提?。缓须y分解物質的廢液的處理；用超

57、臨界流體色譜儀進行分析和分離。4、醫(yī)藥工業(yè)：SFE-CO2技術在生物活性物質和天然藥物提取中的應用，超臨界流體技術在手性藥物合成中的應用，超臨界流體技術在藥劑學中的應用，超臨界流體技術在藥物分析中的應用。 　　　目前，有關超臨界流體技術的基礎理論研究正在加強，大規(guī)模的工業(yè)化還有一定的困難 ，但從這項技術的應用可以看出超臨界萃取技術在未來具有極其廣闊的發(fā)展前景。,2、升華法,某些固體化學成分具有較高的蒸氣壓，受熱時不經熔融就可直接

58、氣化，氣體遇冷又凝固為原來的固體化合物，此過程稱為升華。 中藥中某些成分具有升華的性質，可利用升華的方法直接從中藥中提取出來。如樟木中的樟腦，是世界上最早應用升華法制取的有效成分。茶葉中的咖啡堿加熱到178℃就能升華而不被分解。此外，游離羥基蒽醌類成分、小分子游離香豆素類成分及某些有機酸和酚類成分等，也具有升華的性質，可用升華法提取。 升華法雖簡單易行，但藥材炭化后，往往產生揮發(fā)性的焦油狀物，粘附在

59、升華物上，不易精制除去，并且升華不完全，產率低，有時還伴有分解現(xiàn)象，因此較少采用。,3、蒸餾法　 是將提取液加熱沸騰，使溶劑氣化并冷凝為液體而回收，達到提取液濃縮的目的。 蒸餾方法的選擇可隨提取液的沸點和性質而定，為了避免儀器受熱不均勻而炸裂破損，或引起成分的分解破壞，在常壓和減壓蒸餾時，應采用熱浴間接加熱。常用的熱浴有水浴、油浴和砂浴。,二、水蒸氣蒸餾法,基本原理是根據(jù)分壓定律（P總=P水+PA），系統(tǒng)中

60、總蒸氣壓等于各組份蒸氣壓之和。當總蒸氣壓與外界大氣壓相等時，溶液開始沸騰。從公式可以看出，其沸點低于任何一組份的沸點。 本法適用于具有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾而不被破壞，與水不發(fā)生反應，且難溶于水的成分提取。,分 子 蒸 餾 技 術MOLECULAR DISTILLATION TECHNOLOG,,分子蒸餾技術是現(xiàn)代工業(yè)生產的一項重要分離技術,分子與分子之間存在著相互作用力。 當兩分子離得較

61、遠時，分子之間的吸引力是主要的。但當兩分子相互接近到一定距離之后，分子之間的作用力就會改變?yōu)槌饬?，并且隨著其接近程度而迅速增加。 當接近到一定程度時，由于斥力的作用，兩分子發(fā)生斥離。這種由于接近而至斥離的過程就是分子的碰撞過程。,分子碰撞,,一、分子運動理論?。》肿舆\動平均自由程,分子運動平均自由程,平均自由程的數(shù)字表達式可寫為：,,－平均自由程Ｐ－運動分子所處空間的壓強；Ｔ－運動分子的環(huán)境溫度；Ｋ－波爾茲曼常數(shù),,分子運動自由

62、程,一個分子相鄰兩次碰撞之間所走的路程。,根據(jù)分子運動理論，液體分子受熱從液面逸出，不同種類的分子，其平均自由程不同； 液體混合物為達到分離的目的，首先進行加熱，能量足夠的分子逸出液面。 輕分子的平均自由程大，重分子的平均自由程小，若在離液面小于輕分子平均自由程而大于重分子平均自由程處設置一冷凝面，使得輕分子落在冷凝面上被冷凝，從而破壞了輕分子的動態(tài)平衡，使得輕分子繼續(xù)不斷逸出。而重分子因達不到冷凝面，很快趨于動態(tài)平衡。這樣就將混合

63、物分離了。,分子蒸餾的原理,對于許多物料而言，至今基本上仍未有可供實際應用的數(shù)學公式能對分子蒸餾中的變量參數(shù)進行準確的描述。但在包括生產線在內的相關設計模型范圍內，由經驗從各種規(guī)格蒸發(fā)器模型中獲得的蒸餾條件，可以安全地推廣到從實驗室用的到生產線上用的分子蒸餾裝置中，盡管沒有一個完整的理論。,膜 形 成,Nasselt對降膜、無機械運動的“垂直”裝置中的膜形成，描述如下：,,σm －　名義膜厚［米］　　　　 ? －　物料動力粘度［

64、米2·秒-1］　　　　 g －　重力加速度［米·秒-2］　　　　 Re －　雷諾數(shù)，無因次　　　 Re ＞ 400時，該方程成立,? －　表面載荷［米3·秒-1·米-1］　　　　 ? －　物料的動力粘度［米2·秒-1］,假設一個層（無擾動）流，其名義膜厚：,對機械式刮膜來說，文獻中所見到的所有膜厚都是由經驗公式確定的，它們介于0.05～0.5mm之間。,,表

65、面載荷（取決于蒸發(fā)器的長度）,物料黏度,刮片元件施加于膜上的力,主要參數(shù),停留時間和熱分解,名義停留時間,直接影響因素,,加熱面長度,物料黏度,表面載荷,要求的產量,Hickman 和Embree對分解幾率給出如下公式： Z＝p·t Z －分解幾率

66、 P －工作壓力（與工作溫度Ｔ成正比） t －停留時間［秒］　　物料在分子蒸餾中的分解幾率和停留時間比其它類型的蒸發(fā)器低了數(shù)量級。,分解幾率（對物料的熱破壞）,對分子蒸餾而言，在實際中可以發(fā)現(xiàn)： 如果阻止蒸汽流進入內部冷凝器中的不凝性氣體被抽走，那么在介于10-1～10-3mbar之間的工作壓力下， 分子蒸餾器能獲得300kg/

67、 ·h的生產能力。 對許多物料來說，該范圍內的生產能力使分子蒸餾在經濟上十分誘人！,蒸發(fā)速度,數(shù)學公式僅僅適用于具有自由流動膜的“純”分子蒸餾推廣的Lang muir－knudsen方程為：,,Ｇ－蒸發(fā)速度[Kg/m2·h]　　?。停肿恿俊　　。校羝麎篬mbar]　　　Ｔ－蒸餾溫度[k]殘余氣體的壓力愈低，?值愈接近１,值得說明的是，分子蒸餾的壓力為×10-3托級，

68、系指殘余空氣的壓力，絕非被蒸餾空間的壓力。因蒸餾物質的蒸汽壓是根據(jù)液面溫度而定的，它完全可能比殘余壓力大很多，直到約１托（即兩者相差近千倍）。,內部冷凝器，流阻小，極限真空高,分子蒸餾裝置,分子蒸餾與其它蒸餾方法相比其突出優(yōu)點在于： a. 操作溫度低 b. 物料受熱時間短 （這兩點對于高沸點和熱敏物料尤為重要）  c. 工業(yè)化生產能力

69、,分子蒸餾的缺點：,1．生產能力方面2．設備投資方面,主要區(qū)別在于物料形成薄膜的方法不同?，F(xiàn)在國內、外的工業(yè)化裝置以轉子刮膜式為主。,分子蒸餾模式,,離心薄膜式,轉子刮膜式,轉子刮膜式分子蒸餾器,石油化工方面 塑料工業(yè)方面 食品工業(yè)方面 醫(yī)藥方面 香料工業(yè)方面,,,應　用　概　況,1. 酸性氯化物 2. 氨基酸酯 3. 葡萄糖衍生物 4. 吲哚 5. 萜酯 6.