一氧化氮的生物效應和在

1、一氧化氮的生物效應和在細胞信號傳導中的角色,Ferid MuradJohn S.Dunn醫(yī)藥生理學榮譽主席生物、藥理、生理學部首席教授和主席德州大學休斯頓醫(yī)藥學校分子醫(yī)藥研究院主任翻譯 lyd0081(DXY),一氧化氮參與的過程和疾病,神經(jīng)傳遞，記憶力，休克青光眼和神經(jīng)變性血管舒張,血壓,血流肺動脈高壓陰莖勃起血管再生,傷口愈合形成動脈粥樣硬化炎癥, 關節(jié)炎,腎炎,腸炎,等等胞內(nèi)毒組織,病原體,腫瘤,一氧化

2、氮參與的過程和疾病,組織移植敗血病休克,低血壓血小板聚集胃腸動力激素分泌血紅蛋白傳遞氧干細胞增殖和分化支氣管擴張,一氧化氮的形成和富有,,,,,,,,,,,,亞硝酸鹽,硝酸鹽,亞硝基化過渡金屬,巰基的亞硝基化,激素神經(jīng)毒素及其它.,Ca++,CM,NOS,NO,O2,G 環(huán)化酶,ONOO過氧化亞硝基鹽,,蛋白 硝基化,cGMP,激素和其它 +受體配體,鈣/鈣調(diào)蛋白NADPH四氫喋呤FMN,FAD亞鐵血紅素

3、,氧化還原因子清除劑,精氨酸,抑制劑(NMA,NMA),EDRF/NO復合酶(Types-I-Ⅲ）,靜止可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,EDRF,(鳥苷酸環(huán)化酶激活因子內(nèi)源性硝基化合物),NO,活動可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,GTP,Cyclic GMP,,,,,,,,,,,,,一氧化氮的合成路線,OH,H2N,NH2,H2N,N,H2N,O,+,HN,H2O,O,H2O,O,H3N,COO-,H3N,N0,HN,HN,L-瓜氨酸,N-羥基-L-精

4、氨酸,L-精氨酸,+,Ca/CaMBH4NADPH,Ca/CaMBH41/2NADPH,+,H3N,+,COO-,COO-,+,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一氧化氮復合酶亞型,,,內(nèi)皮,平滑肌,,內(nèi)皮組織血管擴張劑,,硝基血管擴張劑,,心房肽,,精氨酸,,可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,,參與的鳥苷酸環(huán)化酶ANF-1,,,收縮,松弛,,硝基類血管擴張劑,NO,環(huán)磷鳥苷GMP,鳥苷酰環(huán)化酶,平滑肌松弛,內(nèi)

5、皮組織相關的血管擴張劑,,,,,,,,大鼠動脈給乙酰膽堿,鳥苷酰環(huán)化酶:含氮的硝基化合物,一氧化氮, 羥基根的激活作用及血紅蛋白和肌紅蛋白的抑制作用 Murad et.al,Adv,Cyclic Nucleotide Res.9,145-58,1978.“….本方案的目的在于證明此類藥劑(硝基類血管擴張劑)的作用機制….. 也許各類激素的作用效果可歸結(jié)于 氧化還原的變化 及內(nèi)源性的前體物形成一氧化氮.”,,大鼠動脈給硝普鈉,,

6、松弛（%）,,時間,NH2OH,H2O2,NaN3NaNO2,O2,NO,NO2,,,,過氧化物酶細胞色素其它,活動鳥苷酸環(huán)化酶,靜止鳥苷酸環(huán)化酶,血紅蛋白肌紅蛋白,氧化還原劑 或自發(fā)反應,苯肼硝酸甘油硝普鹽亞硝基脲亞硝胺,氧化劑(O2methylene blue,H2O2,K3Fe(CN)6)還原劑(Thiols,ascorbate),,,,,,,,,,,,NaN3 從大鼠肝臟,心臟和大腦皮層來的可溶性鳥苷

7、環(huán)化酶的效應,酶,Cyclic GMP-NaN3 + NaN3 (prmol/min/mg protein),比率+N3 /-N3,肝臟 38.8 595.4 15.3心臟

8、 23.0 23.2 1.0大腦皮層 45.0 42.2 0.9肝臟+心臟 27.3

9、 23.1 0.8肝臟 +大腦皮層 23.0 899.0 39.1,,,From Kimura,Mittal &Murad,J.Biol,Chem 250 B016,1975,鳥苷酸環(huán)化酶活性在組織勻漿中的溶液和溶質(zhì)中的不同特性,可溶性

10、 顆粒性Ca++ 刺激 抑制ATP,IC50 0.4mM >1mMGTP,Hill coef. 1.0 1.74清潔劑 刺激 50-100%

11、 刺激>300%,,,From Kimura &Murad,Metabolism 24,439,1975,1) 激素、神經(jīng)遞質(zhì)等是如何調(diào)節(jié)鳥苷酸環(huán)化酶和增加 GMP 合成?2) GMP的生物效應是什么?,,,,,,,,,,,,亞硝酸鹽,硝酸鹽,巰基的亞硝基化,激素神經(jīng)毒素及其它.,Ca++,CM,NOS,NO,O2,G 環(huán)化酶,ONOO過氧化亞硝基鹽,,蛋白 硝基化,cGMP,亞硝基化過渡金屬,一氧化氮的

12、一些來源和一些效應,一氧化氮的一些來源,體內(nèi)天然物質(zhì)藥物Ca耗竭抽煙火其它可燃物質(zhì),:N=O:,臭氧耗竭和地球變暖自由基的相互作用許多生理效應（有益的和有害的）血壓記憶力中風糖尿病食管炎抗菌素血小板凝集關節(jié)炎炎癥心絞痛心臟收縮陰莖勃起基因調(diào)節(jié)等,一些效應,,,,,,,,,,,一氧化氮帶獨立電子的自由基,.,..,,,,,,一氧化氮和cGMP細胞信號傳導途徑（細胞相互應答）,,平滑肌