中國藥科大學博士論文答辯

1、第二十九章 作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物,南京醫(yī)科大學藥理學系,抗凝血藥 anticoagulants干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物凝血纖溶,,,,VIIa,II,凝血過程,,共同途徑,,HMWK,XII,,,,,,組織因子III,VII,,,凝血酶原,,XIII,纖維蛋白穩(wěn)定因子,I,,IXI,X,,,,IX,,,XIIIa,,,IIa,Xa,IXa,,XIIa,,XIa,XI,蛋白質有限水解“瀑布”樣

2、的反應鏈,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,第一節(jié) 肝素（heparin）,一、[化學結構與來源]D—葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺殘基交替直鏈粘多糖分子量平均12 kDa由豬小腸粘膜和牛肺提取結構特點：1.帶大量負電荷2.強酸性,二、藥理作用1.抗凝作用 a.作用機制： 與抗凝血酶III（AT-III）結合，引起 AT- III構象變化，加速AT-III抑制凝 血酶(IIa)、IXa、Xa 、X

3、Ia、XIIa （含 Ser）的作用,肝素的藥理作用機制,,,,,精氨酸反應中心,賴氨酸,,,絲氨酸活性中心,AT-III,肝素,,2. 降脂 水解乳糜微粒和VLDL3. 抗炎4. 抗血管內(nèi)膜增生5.抑制血小板聚集,三、臨床應用1.血栓栓塞性疾病2.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），早期應用3.防治心梗、腦梗、心血管手術及外周靜脈術后血栓形成4.體外抗凝 心導管及血液透析,四、不良反應1.過量：自發(fā)性出血 搶救：正

4、電荷、強堿性的魚精蛋白2.抑制PAF，導致血小板減少3.過敏反應4.早產(chǎn)及胎兒死亡5.骨質疏松,香豆素類（口服抗凝藥）,口服抗凝藥基本結構：4-羥基香豆素雙香豆素（dicoumarol）華法林（warfarin,芐丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）,一、藥理作用特點,機制 加強ATⅢ的抗凝活性 拮抗VitK 口服 無效 有效 特點

5、 體內(nèi)、體外均有效 體外無效 起效 快，作用強 慢，作用長 出血解救 魚精蛋白 VitK 臨床應用 血栓栓塞性疾病 血栓栓塞性疾病,,,,,肝素,香豆素,,三、藥理作用機制 抑制VitK由環(huán)氧化物向氫醌型轉化,阻礙VitK再利用,從而抑制肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X （含Glu）,KH2,KO,,,,CO2, O2羧基化酶,香豆素的作用

6、機制,COOH,CH2,CH2,CH,COOH,H2N,COOH,CH2,CH2,CH,H2N,COOH,,,香豆素,Glu,HOOC,環(huán)氧化物,氫醌型,II、VII、IX、X,三、體內(nèi)過程華法林、雙香豆素血漿蛋結合率90%～99%四、臨床應用1.血栓栓塞性疾病2.預防深靜脈血栓形成3.心梗輔助藥,五、不良反應1.出血 靜脈注射VitK1(植物甲萘醌)對抗 輸新鮮血漿或全血2.胎兒出血和畸胎生成3.皮

7、膚壞死、 過敏等,六、藥物相互作用A..增強口服抗凝藥抗凝作用的藥物1.VitK缺乏：廣譜抗生素2.血漿蛋白結合率高藥和肝藥酶抑制藥：水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等，水楊酸鹽、甲硝唑、西咪替丁3.削弱凝血過程其他環(huán)節(jié)：阿司匹林、水楊酸類等,B.減弱口服抗凝藥抗凝作用的藥物1.肝藥酶誘導劑：巴比妥類、利福平、灰黃霉素等2.增加凝血因子合成：VitK,第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥,纖溶系統(tǒng):纖維蛋白溶解

8、酶原(纖溶酶原)纖溶酶纖溶酶原的激活物或抑制物,鏈激酶 (Streptokinase,SK),C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生藥理作用1.間接使纖溶酶原形成纖溶酶 +纖溶酶原 構型改變 SK纖溶酶復合物2.選擇性差 <6h,尿激酶 urokinase,UK,人腎細胞合成，無抗原性藥理作用1.直接使纖溶酶原斷裂成纖溶酶2.選擇性差,內(nèi)源性,前尿激酶,,尿激酶,組織型纖溶酶原激活物t-PA,

9、,纖維蛋白,,纖溶酶原,纖溶酶,Arg560,Val561,外源性,PIg+SK,,,阿尼普酶 APSAC,PIg,鏈激酶,纖溶藥的作用,,,第三節(jié) 抗血小板藥,根據(jù)作用機制分類抑制血小板花生四烯酸代謝環(huán)氧酶抑制藥：阿司匹林TXA2受體阻斷藥和TXA2合成酶抑制藥：2.干擾ADP介導的血小板活化藥:噻氯匹啶 3.凝血酶抑制藥 水蛭素4.GPIIb/IIIa受體阻斷藥 ：阿昔單抗,雙嘧達莫(dipyridamole潘生丁

10、persantin),1.抑制磷酸二酯酶：增加cAMP2. 增加PGI2活性3.激活腺苷4.輕度抑制血小板環(huán)氧化酶,主要用于防治血栓形成，與乙酰水楊酸合用效果更好。,第四節(jié) 促凝血藥,維生素K抗纖維蛋白溶解劑,氨甲苯酸 PAMBA，氨甲環(huán)酸 AMCHA,維生素K,甲萘醌結構及不同植基側鏈1.天然形式 脂溶性VitK1、VitK22.人工合成 水溶性VitK3、VitK4,藥理作用機制 作為羧化酶的輔

11、酶參與凝血因子II、VII、IX、X 合成,KH2,KO,,,,CO2, O2羧基化酶,香豆素的作用機制,COOH,,CH2,,CH2,,CH,,COOH,H2N,,COOH,CH2,,CH2,,CH,,H2N,,COOH,,,,香豆素,Glu,HOOC,環(huán)氧化物,氫醌型,II、VII、IX、X,維生素K缺乏引起的出血：梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，新生兒出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致出血。長期應用廣譜抗生素應作適當補

12、充，以免維生素K缺乏。,臨床應用,抗纖維蛋白溶解劑,氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoic acid,PAMBA）氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,AMCHA）纖溶亢進所致出血,第五節(jié) 抗貧血藥,貧 血 血循環(huán)中紅細胞數(shù)和血紅蛋白含量低于正常臨床常見病癥及治療藥物缺鐵性貧血 鐵劑巨幼紅細胞性貧血　 葉酸和維生素B12再生障礙性貧血 骨髓造血功能降低,鐵 劑,藥理

13、作用 血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶的組分體內(nèi)過程吸收：十二指腸及空腸上段 Fe3+還原為Fe2+ 酸性環(huán)境促吸收 體內(nèi)鐵的存儲影響吸收2. 與轉鐵蛋白結合 受體 識別 胞飲,,,臨床應用各種原因造成的缺鐵性貧血首選口服鐵劑：硫酸亞鐵，枸櫞酸鐵胺糖漿靜脈給藥：右旋糖酐鐵 不良反應1.胃腸道反應 便秘 +硫化氫2.急性鐵中毒

14、 急救措施 磷酸鹽或碳酸鹽洗胃 去鐵胺結合鐵,葉酸 folic acid,結 構蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸組成藥理作用1.轉為5-甲基四氫葉酸，使VB12轉成甲基B122.傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝,臨床應用1.巨幼紅細胞性貧血：葉酸為主+VB122. 預防性給藥：妊娠3.慢性溶血性貧血：葉酸缺乏4.應用甲氨喋呤、甲氧芐啶后的解救：甲酰四氫葉酸鈣,維生素B12,結 構

15、由咕啉環(huán)、鈷原子及一個核苷酸組成藥理作用1.甲硫氨酸的合成 甲基B122.促進甲基丙二酰CoA轉變成琥珀酰CoA：5’-脫氧腺苷B12,臨床應用1. 巨幼紅細胞性貧血：2.惡性貧血 內(nèi)因子缺乏 VB12為主+葉酸3.神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病的輔助治療,第六節(jié) 血容量擴充藥,常稱血漿代用品共同特點 具有一定的膠體滲透壓、 體內(nèi)消除慢不具有抗原性,右旋糖酐高分子的

16、葡萄糖聚合物中分子右旋糖酐70低分子右旋糖酐40小分子右旋糖酐10,,1. 擴充血容量 分子較大，提高膠體滲透壓2. 阻止紅細胞和血小板聚集，改善微循環(huán) 稀釋血液，降低血小板粘附、聚集， 降低血液粘度而改善微循環(huán)。 如低分子右旋糖酐,藥理作用,低血容量性休克防治休克后期的DIC、心梗和腦血栓等治療腦水腫：右旋糖酐40有滲透利尿作用,臨床應用,要點回